致命的药品病毒污染，如何防患于未然？

近年来，常有产品检出特定病毒抗体的报道引发关注，有必要采取进一步的措施。对血液制品而言，原料血浆严格进行病毒检测筛选，生产工艺有病毒灭活/去除措施，确实没有关注特定病毒抗体成分检测。现在的问题是，为什么产品关注病毒抗体而原料不检测这个抗体？笔者认为，质量管理和病毒安全管理有必要体系化，着眼于药品质量风险管理，将现有的病毒防控措施体系化，彻底有效地防控产品的病毒安全性风险。

病毒作为微生物可谓无处不在，只是没有合适的生长环境没有最终表现出来，那么，其他的非生物材料的产品生产是否也存在病毒感染的问题？显然，这类产品也有必要关注潜在的致病病毒有效防控问题。通过致病病毒的风险管控，形成特定的产品安全管理体系，或许更能体现药品生产企业的市场主人翁意识。那么，如何推动产品生产过程中潜在致病病毒风险管控的体系化建设呢？

人是最大的污染源

动植物体内“寄生”或携带有大量病毒，尤其是致病性病毒，药品生产需要高度关注这一问题。出于全面质量管理需要，药品生产企业有必要结合所生产的产品特性，将药品生产的病毒安全性管理体系化、规范化，确保药品生产不受病毒因素的影响。

目前，药品生产线更多关注人体或动物来源的病毒，比如针对血液制品或生物制品，国内外都有病毒去除/灭活方面的技术管理文件。动物体存在病毒，植物体也存在病毒，对于微生物如细菌，不能因为其没有表现或检测出来就断定其不存在。

由于病毒广泛存在，笔者认为，从保障产品质量和保护患者的要求出发，至少是用鲜活动植物材料、未经100℃以上高温处理工序含有与人体共患病病毒材料的药品生产线，都要广泛关注产品的病毒安全性风险，建议主管部门在病毒灭活或其他技术资料中明确，哪些材料或药品品种必须有病毒处理措施，最好能提供一个官方清单。

人员是高洁净度环境中药品生产的最大污染因素，对病毒因素的影响同样不可小视。笔者曾和某企业高层管理人员探讨：“如果可能接触原材料或产品的人员感染敏感疾病如HIV，公司将如何处理？更进一步，如果该人员始终认定这一疾病是参与生产线药品生产而不幸感染，企业该如何应对？”对方回答：“这种情况怎么可能会出现？”笔者认为，虽然这种情况不一定会出现，但作为一种应急措施，管理人员有必要全面考虑类似因素。

病毒感染有一定的潜伏期，比如药典规定的通过半年的检疫期来帮助过渡检验，半年后再次对献浆者取样检验，合格后确认上次血浆为合格。而一旦出现情况就意味着企业近半年来生产的产品都可能存在问题。对生产线或者产品用户来说，这是非常致命的。比如，出现某种免疫蛋白呈阳性，是属于材料来源，还是生产线的生产或检验人员，亦或是运输及管理人员，甚至医护人员或患者本身，这些都要具体考虑。总之，病毒安全性管理有必要考虑一系列人员因素，制定应急预案，业内就曾出现过企业因为产品疑似感染而被赔偿的事例。

病毒灭活验证真实有效

病毒在实验室或产品生产中的管理相当严格，尤其是致病性病毒。要确保药品生产的病毒安全性，生产线管理应强化病毒去除/灭活工序的管理，尤其是不能大量直接接触病毒及其标志物的生产管理中，更要关注病毒去除/灭活工序，重点是其灭活验证的真实性、有效性。

一般的药品生产线是不能接触到病毒的，再者，病毒去除/灭活工序的验证也不可能使用病毒或其标志物来进行。一般只能参照药物灭菌参数放行，确认病毒处理工序的工艺参数符合要求，就认为病毒处理是成功可靠的。但是病毒灭活/去除的验证，是否真实可靠？是否涵盖了产品生产的各个因素？是否真实反应了产品生产的每一种情形，也就是GMP条款所要求的“使用经验证过的工艺组织生产”？

此外，还需要明确的细节是药液配制的确认。如果配制所得的药液还没有最终均匀，可能局部出现药液不均匀的情况，也就是说，药液本身的浓度或者其他参数还不符合病毒灭活的工艺要求，就很可能出现病毒灭活不彻底的情况。

病毒有多种形式，不同的病毒去除/灭活方法针对的病毒种类有所不同，所以一般要求药品生产采用多重病毒去除/灭活方式，以实现对未知病毒和细小病毒的有效处理。当然，病毒的灭活只是一定程度上消除其感染能力，或者破坏了病毒分子感染的微观环境，当这种微观环境重新出现的时候，其感染力还会有所恢复。所以，能够采取病毒去除措施的，应优先考虑进行病毒去除处理，并结合其他病毒灭活工序。

培养基先高温灭菌

非生产因素的病毒安全性管理主要是指一般无菌药品（包括无菌制剂、无菌原料药）生产线培养基模拟灌装试验的动物源性成分的管理。GMP的原则性要求是，提供培养基厂家的“不使用疫区来源的动物生产培养基产品”的声明。

这个因素常被忽略，很有必要再明确。模拟灌装试验的培养基配制要模拟药液的配制过程，但是药液的配制一般是在较低温度（不高于60℃）下进行，而培养基在较低温度下不能很好溶解，会影响后续的除菌过滤及无菌灌装的试验过程。此外，如果直接在工艺温度下配制培养基，就会有病毒污染的风险。

因此，有必要在配制培养基以前进行高温灭菌处理，高温灭菌不但对细菌类微生物有效，也是彻底处理病毒的措施之一。笔者建议，经灭菌的培养基冷却至工艺温度后再模拟产品的配制过程。推荐培养基配制过程为：首先配制成较高浓度的培养基，在辅助生产区经高温灭菌后，再转移到配制区域模拟药液配制的全过程。

对于无菌原料药的培养基模拟试验来说，由于原料药大多是粉末性，考虑到病毒安全性管理的需要，不建议直接使用市场采购的粉末培养基，建议根据原料药的工艺特点配制成一定浓度的培养基，经过高温灭菌之后，再模拟原料药最后阶段的从溶液到成品的全过程。这样确实延长了培养基的暴露处理时间，也就提高了对产品生产线的管理要求。

当然，这种做法也仅仅是从病毒的生物学角度来提出。一般来说，生产前后的酸碱处理及清洗可以有效去除残留的微生物或病毒，注意把握清洗无死角即可。从生产管理的有效性来看，能够高温处理的，最好优先选择高温处理。

风险评估把握尺度

药品质量风险评估包括风险后果的严重程度、风险事件发生的概率、风险事件的预测，药品病毒安全风险的严重性与病毒的感染性、致病性有关，可以根据病毒的病理学进行后果严重程度的评估，也可以根据过去10年来发生病毒事件后的最高经济赔偿来评估。

如何进行风险事件发生概率的评估？对药品生产来说，风险事件发生的概率很低，可以结合特定药品生产的特定病毒致病事件的发生情况来看。比如过去10年来本公司特定产品出现某种病毒的事件次数，或国内本细分产品中出现某种病毒的次数，或国内相关大产品分类中出现某种病毒的次数。总之，发生概率的评估应有具体事件来支持。

产品生产的病毒感染风险可以通过事前对原材料检测、人员及工艺控制来进行预防，所以药品病毒事件风险一定程度上是可预测的，除非部分未知病毒确实不可预知。病毒安全性管理风险评估应结合产品生产线实际，充分把握好上述三个指标的评估尺度。至于风险的管理措施，则应包括预防风险发生的措施及事件发生后的应急预案。

通过药品生产的病毒安全性体系化管理，在药品生产过程中及时采取各种有效针对病毒的处理措施，制定可能的致病性病毒感染或者相关病理特征出现之后的应急处理方案，企业就能更主动地应对病毒感染所造成的恶劣影响事件。

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