胰岛素价格之殇

面世百年，胰岛素市场仍由3家企业把持，价格不断飙升，谁之过？

15年前，一瓶20毫升装的长效胰岛素Humulin R U-500的价格为175.57美元。而如今，糖尿病患者要支付1487美元。

人们很容易将造成这种局面的责任归咎于制药公司。毕竟，在市场规模为270亿美元的全球胰岛素市场上，赛诺菲（Sanofi）、礼来（Eli Lilly）以及诺和诺德（Novo Nordisk）这3家跨国制药公司控制着绝大部分份额。事实上，自胰岛素在1921年被发明以来，这3家公司就一直占据了这么大的市场份额。

但是，对胰岛素近100年来的发展历史仔细考量，就会揭示出一个更加复杂的内情：原研药企、仿制药企、医生以及美国FDA都应该为这个市场现状承担责任。多位政策专家指出，加大仿制药的竞争力度才有可能降低胰岛素治疗的成本费用。美国国会正着手对这一市场展开调查。

仿制药企缺席

目前仅一只胰岛素生物类似药在售，早年间因价格便宜胰岛素未吸引仿制药企注意

   礼来是第一家大规模生产胰岛素的制药公司，早期的产品依赖于来自牛和猪等家畜的胰岛素。此后，前述3家公司相继开发了长效和缓释型胰岛素，以及其它许多产品，其中一些产品现在几乎与人体自身产生的胰岛素完全相同。

从胰岛素的发展历史来看，仿制药企一直缺乏进入该市场的兴趣。事实上，早期的胰岛素市场并不像今天那样赢利丰厚。根据美国证券交易委员会（SEC）的档案文件，1999年，礼来的胰岛素在美国市场仅取得了7.01亿美元的销售额，而到2017年，仅两只胰岛素产品就为礼来带来高达26亿美元的销售收入。

美国普享药品协会（AAM）科学与法规事务高级副总裁大卫·高夫（David Gaugh）表示，20年前，这些产品许多价格非常便宜，这对仿制药企来说就不具投资价值。

不过，这种情况在过去10年开始发生变化，因为制药公司开始推升胰岛素的价格。2008年，礼来最畅销且价格最为昂贵的胰岛素产品优泌乐（Humalog）在美国市场创造了10亿多美元的销售额，取得这一业绩时该药已上市销售12年。2017年，该药又为礼来带来了17亿美元的收入。近日，礼来宣布计划在美国推出一款授权的优泌乐仿制产品，价格会便宜一半多。

目前，市场上仅有一只胰岛素生物类似药——礼来的Basaglar，其是赛诺菲（Sanofi）价格昂贵的来得时（Lantus）的生物类似药，后者是全球最畅销的胰岛素产品。Basaglar比来得时便宜大约15％。

此外，也有一些其它因素阻碍了那些原本可能有兴趣进入胰岛素市场的仿制药企。

美国医学协会（AMA）指出，医生并不愿意处方那些上市时间较长的胰岛素产品，尽管有研究显示，许多糖尿病患者对老的胰岛素产品也会产生同样的治疗效果。美国临床和经济评论研究所2014年所做的一项研究也发现，有足够的证据表明，在治疗2型糖尿病患者方面，老的胰岛素产品与新型胰岛素具有一样的功效。

耶鲁大学医学助理教授卡西亚·利普斯卡（KasiaLipska）表示，为患者开列老的胰岛素产品似乎是一种“反潮流”的做法，这阻碍了仿制产品的竞争，因为如果非专利药物被认为已经无关紧要，那制药公司就没有动力对其进行投资。

虽然AMA在最近的一份政策声明中坦言，提供指导和教育材料可以帮助年轻医生更加放心地为患者开列价格更为实惠的胰岛素生物类似药，但仍有一些医生认为，在患者目前对于胰岛素的负担能力问题上，他们并无责任。

华盛顿大学医学教授伊尔·赫什（Irl Hirsch）表示：“刚开始时，优泌乐和来得时在成本方面的差异很小，仅在导致低血糖方面存在着一些差异。由于成本费用不是一个大问题，人们怎么能责怪医生呢？”

专利保护网紧密

原研药企不断提交新专利申请，并用诉讼为仿制药企设障

对于当前集中度极高的胰岛素市场，原研药企应该为此承担责任。为了将仿制产品的市场竞争拒于千里之外，原研药企采取的策略就是不断提交专利申请。每家企业都拥有数百项未到期的专利，这些专利涉及到胰岛素产品、释放药物的器械，以及生产这些药物的方法。

例如，赛诺菲不断对其产品做一些微小改变，以申请新专利。根据美国非盈利药品获取与知识倡议组织（I-MAK）提供的数据，光是来得时的一些版本赛诺菲就提交了74项专利。此外，其还对礼来的Basaglar提起诉讼，理由是侵犯了相关专利。两家公司在法庭上唇枪舌剑的同时，赛诺菲也成功地促使礼来在2014年将Basaglar推向市场的企图被推迟了近两年半。迈兰（Mylan）开发了另外一只来得时生物类似药，从2017年开始，该公司就与赛诺菲陷入了专利纠纷之中（迈兰的产品尚未获得FDA批准）。

赛诺菲发言人阿什利·科斯（Ashleigh Koss）表示：“科研人员的发明具有新颖性和非显著性，通过保护专利，我们为开发新药以解决那些尚未得到满足的医疗需求铺平道路。”

仿制药行业的游说团体AAM科学与法规事务高级副总裁高夫则指出，由于担心可能遭遇类似的专利纠纷，或许会阻止一些仿制药企考虑参与生产利润较薄的产品。

高夫表示，制药企业享有的专利涉及到方方面面，不论是产品加工专利、生产专利、设备专利，还是包装专利、标签专利和商标等，都是被用来压制市场竞争的不同方法。

类似药申报观望

明年3月20日后胰岛素生物类似药将采用新审评路径，此前未获批的需重新申报

不过，就目前来说，胰岛素仿制产品的最大障碍可能在于监管方面。由于胰岛素的科学机理以及独特的历史，对胰岛素的监管可能比其它药物更加混乱。

从技术上来说，胰岛素属于生物制剂。但是，一直到2010年，美国国会才在《生物制剂价格竞争与创新法案》（Biologics Price Competition and Innovation Act）中对生物技术药物及生物类似药建立一个监管框架。作为该法案的一部分，胰岛素将从2020年开始作为一种生物制剂进行监管，而此前，胰岛素是作为普通药物接受监管。

美国国会将这一过渡期的“后勤保障工作”留给了FDA，而FDA的过渡计划并不像仿制药企希望的那样灵活，至少在鼓励胰岛素生物类似药的生产上并非如此。

FDA的政策规定，到2020年3月20日，如果相关的生物类似药审批仍然悬而未决，那么其上市申请将被拒绝。之后，企业必须在新的生物类似药审评路径下重新递交申请。

鉴于药物开发的时间漫长，以及FDA批准程序存在不确定性，对制药公司来说，2020年的硬性终止将使它们在这几年里提交胰岛素生物类似药的申请具有很大的风险。

2016年3月，AAM向FDA指出，即使制药公司正在开发胰岛素产品，并且准备提交申请，也会等到2020年之后，因为它们希望避免在2019年提交申请时浪费时间和金钱。AAM认为，这一政策对包括胰岛素在内的许多重要蛋白质产品的现有开发计划造成了破坏性影响，与相关法规存在着冲突。

事实上，这项政策刚被提出时就遭到了仿制药企的批评，称这将损害患者获取低价的胰岛素和其它生物类似药的机会。

在去年12月举行的一次行业会议上，FDA局长斯科特·戈特利布（Scott Gottlieb）表示，FDA认真考虑了先前针对指南草案所收到的意见。不过，对于2020年3月20日后未获批的生物类似药需重新申请这一仿制药企希望改变的政策，FDA仍未松口。

FDA发言人林德赛·迈耶（Lyndsay Meyer）表示：“我们正在认真考虑对悬而未决的药物申请（在2020年3月20日之前处于待批状态）采取的措施，以尽量减少对药物开发项目造成的干扰。目前，FDA预计这影响到的药物申请数量很少。”迈耶称，企业知晓这种过渡期已经有10年了，它们有时间做好相应的准备工作。

AAM建议，对于2020年3月20日之前提交的上市申请，FDA在审评中应允许其通过增加可能需要的任何额外信息对申请资料进行完善。

美国民主党和共和党的议员们都将药物价格视为两党达成共识和进行合作的一个潜在领域，显然，胰岛素就是美国国会待办事项清单中的优先事项之一。

过去两个月，美国国会3个独立的委员会都对药物定价举行了听证会。在每次听证会上，有关患者购买胰岛素的经济负担能力这一问题都显得很突出。

国会议员们也已经在权衡通过立法来降低胰岛素价格。美国国会糖尿病核心小组提出了一系列旨在提高患者对胰岛素的负担能力的建议，其中包括一项立法建议，要求胰岛素生产商披露其如何设定产品的价格，另外一项建议则指令FDA加快对胰岛素生物类似药的审评。

编译/王迪  来源/STAT

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