乳腺癌是女性排名第一的常见恶性肿瘤。全世界每年约有120万妇女患乳腺癌，50万死于乳腺癌。在世界范围内，乳腺癌占所有癌症发病率的10%，占女性癌症发病率的32%、女性癌症死亡率的15%。

根据我国肿瘤登记点2014年最新发布的数据，乳腺癌发病人数已占女性全部恶性肿瘤的16.97%，并且呈现年轻化趋势。根据专业的医疗产业市场调查公司美国Decision Resources公司的相关研究，我国乳腺癌的发病率将以2.04%的复合增长率增长，因此预计到2020年，我国乳腺癌的新增病人数将达到35.18万人。因为生活习惯西方化，乳腺癌在城市中的发病率高于农村地区，并呈现低龄化的趋势。

据Decision Resources公司的报告，2013年中国乳腺癌治疗药物市场价值约为3亿美元。根据标点医药信息的相关报道，我国药品终端市场2013-2016的年均复合增长率为13.73%。而随着人口老龄化及城市化，我国乳腺癌治疗药物需求还在快速增长中。

如此巨大的市场需求，必然是国内研发最热门的领域之一，尤其是HER2阳性靶点。

HER2靶点地位

分型占比   

从分子分型上讲，根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，临床上乳腺癌主要分为以下四大类：

1.ER阳性（ER阳性、HER2阴性），约占乳腺癌的65%~70%，根据Ki-67（一种增殖细胞相关的核抗原）表达的高低，可进一步分为LuminalA型和LuminalB型；

2.HER2阳性（HER2阳性、ER阴性），约占8.5%~15%；

3.三阴性（ER、PR、HER2均为阴性），约占15%；

4.三阳性（ER、PR、HER2均为阳性），约占10%。

在中国的乳腺癌患者中，HER2阳性的占据21%，ER/PR阳性占据74%，三阴性占据13%。

治疗地位   

从治疗上看，HER2阳性早期患者的标准治疗方案为曲妥珠单抗和化疗。晚期或复发转移患者的一线治疗方案（NCCN指南）将曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和化疗作为一线治疗方案，二线治疗方案则由T-DM1和拉帕替尼加化疗承担。而由于帕妥珠单抗以及TDM-1在国内上市进程落后，因此中国临床肿瘤学会（CSCO）将曲妥珠单抗和帕妥珠单抗作为一线治疗方案，拉帕替尼加化疗作为二线治疗方案。

多数乳腺癌会依靠人体内的雌激素促进其生长，这类乳腺癌中的一部分或大部分细胞上分布着雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR），统称为激素受体阳性乳腺癌（HR阳性）。HR阳性乳腺癌可通过抑制雌激素生产、降低血液中雌激素水平从而达到治疗乳腺癌的目的（即内分泌治疗）。这类乳腺癌人群占据整个乳腺癌的半数以上。绝经前内分泌治疗的主要药物为他莫昔芬，绝经后主要为三代芳香化酶抑制剂，其中又包括非甾体类的来曲唑、阿那曲唑以及甾体类的依西美坦。

三阴性乳腺癌（TNBC）是一种特殊亚型的乳腺癌，特指ER、PR及HER2均为阴性的乳腺癌。三阴性乳腺癌在亚洲人群乳腺癌中占所有乳腺癌的12%~17%。确诊为早期三阴性乳腺癌的患者1～3年内早期复发风险高，并且绝大多数死亡发生于治疗后的第1个5年内。三阴性乳腺癌对内分泌治疗和分子靶向治疗不敏感，化疗是目前的主要治疗手段。

潜力靶点   

从时间上来讲，乳腺癌的治疗经历化疗、内分泌治疗和靶向治疗三个阶段。化疗药物主要包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、阿霉素、表阿霉素以及紫杉醇、多西紫杉醇等药物；内分泌治疗以他莫昔芬、来曲唑、阿那曲唑以及依西美坦为主；靶向药物从上世纪90年代末期开始到如今蓬勃发展。

抗体药物、小分子靶向药物和细胞免疫治疗是现今乳腺癌治疗方法探索的主流趋势。其中，国际乳腺癌靶向治疗领域作用机制明确、疗效优于传统治疗方法，安全性可控。有巨大市场潜力的药物作用靶标主要有HER2、CDK4/6、mTOR三个。

国内申报现状

针对HER2阳性靶点的开发，国内的项目基本上是以跟随的策略。

曲妥珠单抗：众多仿制者，不乏后期项目   

曲妥珠单抗（赫赛汀）为罗氏第一个上市的单抗药物，1998年在美国上市，经过多年临床实践已证明了其功效。2012年，曲妥珠单抗在我国被批准用于HER2阳性转移性胃癌患者。

曲妥珠单抗2002年就在国内上市，目前上市年限已经超过15年，但国内仍然没有相关的生物类似药获批生产，因此国内的众多研究也都集中在对曲妥珠单抗的仿制上。其中，三生国健进展最快，已进入报产审批阶段。安科生物、复宏汉霖、嘉和生物、海正药业的项目也已进入临床Ⅲ期（详见表1）。

帕妥珠单抗：少有仿制者，且处早期阶段   

帕妥珠单抗是罗氏新研发的针对HER2靶点的单抗药物，于2012年获FDA批准上市。帕妥珠单抗被批准与曲妥珠单抗和多西他赛等联合用于未经激素治疗或化疗等既往治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。帕妥珠单抗2017年销售额已经突破20亿美元。

2018年12月17日，我国批准了帕妥珠单抗注射液的进口注册申请，联合曲妥珠单抗和化疗用于具有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗。这意味着罗氏在中国HER2阳性乳腺癌治疗领域的产品线进一步巩固。

国内的帕妥珠单抗项目有两个，都处于早期阶段：丽珠处于临床Ⅰ期阶段，齐鲁尚处批准临床阶段（详见表2）。

ADC：研发项目较多，但尚无后期项目

Kadsyla（Ado-Trastuzumab Emtansine，T-DM1）同样由罗氏研发，是一种抗体药物偶联物（ADC），于2013年获FDA批准上市。2017年，Kadsyla销售额达到9亿美元。T-DM1作为单药被批准用于经曲妥珠单抗和紫杉醇药物分别或联合既往治疗的HER2阳性、转移性乳腺癌患者。该产品目前在国内还在Ⅲ期临床试验阶段，距离上市还有一段距离。

HER2抗体偶联的国内项目方面，也有不少申报项目，但都处于早期阶段。最快的是百奥泰生物科技（广州）、烟台荣昌生物的项目，也仅进入Ⅱ期临床阶段（详见表3）。

热点中的难题

[热点1] 曲妥珠单抗

已有大量申报，立项需谨慎   

距离曲妥珠单抗首次在全球上市已经超过20年，而在国内也已上市17年之久，并且曲妥珠单抗的专利2015年也已经到期。在如此长的时间内，大家都希望能分得罗氏HER2阳性靶点根据地中的一杯羹，因此，国内大量的项目申报集中在曲妥珠单抗的仿制以及TDM-1的排列组合中。而随着国内医疗环境的巨变，项目进度、生产工艺以及成本压力等可能会让更多做类似项目的团队回归更为理性的判断。

此外，罗氏的帕妥珠单抗和TDM-1的上市，可能会进一步巩固罗氏在该领域的地位，而医保支付以及“4+7”等一系列的政策会进一步压缩上市药物的利润。在这个大环境下，能够生存下来的跟随者，可能真的要在“研发效率、项目管理以及精益生产”上有很大的作为才行。

[热点2] ADC药物

上市不易，上市后布局也难   

目前针对HER2靶点的ADC药物，在临床上需要跟TDM-1进行“头对头”对比之后，才能更多地体现自身的临床价值。另外，如果之前在肿瘤领域没有布局，单个药物上市之后的市场布局会比较艰难。

[热点3] 双抗药物

机制有亮点，疗效仍待探索   

双功能单克隆抗体的国内申报情况见表4。由于作用机制不同，双抗药物尤其是涉及T细胞招募的项目，目前还是这个领域中的一丝亮点。除了利用单抗药物常规的ADCC效应之外，最大的作用还是招募T细胞来对癌细胞进行相关的攻击。但目前免疫疗法在实体瘤中的效果仍然非常有限，更多的疗效证明可能有待更详实的临床探索。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。