编辑说：近年来，单抗药在全球医药市场版图中占据越来越重要的地位。Humira、Herceptin、Avastin、Rituxan、Opdivo、Keytruda……一个又一个熠熠生辉的名字轮番登场，让业内诸公欢欣鼓舞，更引得不少有志之士奋不顾身地跃入到这波大潮当中。但喧嚣中回头看看，人们就会发现，那随潮退去的浪花里，也总有那么一幕幕，似曾相识……

新星陨落

——单抗先驱Centocor公司的药海沉浮（上）

1992年2月20日，《华尔街日报》和《纽约时报》均报道，美国FDA 要求Centocor公司提交更多临床数据以支持其治疗性单克隆抗体Centoxin（Nebacumab，又名HA-1A，用于治疗脓毒症）的上市申请，该消息立刻让这家1979年成立、1982年上市、在资本市场上风光无限的生物技术公司遭受重创：股价骤降19%，市值缩水6.75亿美元！

此后，情况继续恶化。1992年4月初，公司CEO Hubert Schoemaker接到了时任FDA局长David Kessler的电话，通知他因为没有足够的临床数据证明其疗效，FDA暂不能批准Centoxin的上市申请。这一结果在4月15日迅速占领了媒体头条，Centocor的股票在一天之内又爆跌41%。在接下来的一周，投资者发起了至少6起诉讼，控告Centocor违反联邦证券法。Centocor的股东们则眼睁睁看着公司股票从曾经的每股50多美元一直跌到6美元，市值蒸发近15亿美元。Centocor似乎走到了崩溃的边缘。

其实，如果将时钟拨回到1991年，人们看到的是，Centoxin在几个欧洲国家陆续获得了上市批准，并且也获得了美国FDA一个顾问委员会建议批准的意见。

那到底发生了什么让Centocor经历了这样一番“过山车大冒险”，而后又在1999年7月，被强生（Johnson & Johnson）以49亿美元收购了呢？

生物技术大潮催生Centocor

1975年，剑桥大学学者George Kohler和其导师Cesar Milstein发明了细胞杂交瘤技术，首次生产出单克隆抗体（二人也因此与另外一位科学家分享了1984年的诺贝尔生理学或医学奖）。受此启发，1976年，风险投资家Robert A. Swanson 和生物化学家Herbert Boyer创立了基因泰克（Genentech）。紧随其后，1979年5月，从麻省理工学院（MIT）电气工程专业毕业的Michael Wall与威斯达研究所（Wistar Institute）的病毒学家和免疫学家Hilary Koprowski在美国费城创立了Centocor公司。几个月后，他们招募了日后成为公司CEO的荷兰裔生物化学家Hubert Schoemaker。

当时，Hilary Koprowski拥有2项用于生产单克隆抗体的重要专利（U.S. Patent 4,172,124和U.S. Patent 4,196,265），所以Centocor在发展初期将公司定位于开发临床医学诊断用单克隆抗体（因与试剂开发及药品开发相比相对容易），同时把治疗性单克隆抗体的开发作为公司的长远规划。

Centocor当时主要靠自有资金向大学、政府研究机构甚至是私人实验室收购或投资他们认为有潜力的早期项目，开发成功后再找大的医药公司合作进行商业化。例如，Michael Wall在1981年听说波士顿的Dana-Farber 癌症研究所分离出了能检测卵巢癌细胞的抗体，便早早介入，2年后研制出商业化的检测试剂盒（即著名的CA125检测试剂盒），并最终把这一技术授权给了雅培（Abbott）。

得益于生物技术产业的蓬勃发展，Centocor于1982年进入股票交易市场，融到了约2100万美元资金，但此后，其诊断试剂业务一直不温不火，而管理层也并不满足于仅仅在临床医学诊断领域摸爬滚打，而是非常渴望进入更有挑战性且更有获利性的药品开发领域。考虑到用作造影剂的单克隆抗体也像药物一样直接作用于人体，而开发难度要远小于药物，Centocor的管理层便决定把鸡蛋放在不同的篮子里——同时开发造影剂用单克隆抗体和治疗用单克隆抗体。

1985年，Centocor成立了专门的造影剂部门，开发针对消化道肿瘤和卵巢癌的单克隆抗体造影剂。当时有华尔街分析师预估，Centocor的造影剂业务能达到每年3亿~4亿美元的销售额。但现实很无情，这类产品的开发并不像Centocor想象的那么简单，那些先于Centocor推出单克隆抗体造影剂的厂家，业绩都非常惨淡。1989年8月，Centocor的第一款单克隆抗体造影剂Myoscint（从麻省总医院授权引进，用于辅助诊断心肌梗塞）终于在欧洲获批，随后又经过将近7年才于1996年7月被美国FDA批准。Myoscint上市时已经远远落后于那些创伤性更小、特异性更好的竞品，不得已，Centocor在1999年将其退市。

虽然造影剂业务没能给Centocor带来预期的业绩暴增，但是为药品开发积累了经验，这让Michael Wall和Hubert Schoemaker信心满满地对外宣布：Centocor已经做好准备，到2000年要成为默沙东（Merck）那样的制药公司！

在这样的背景下，上世纪80年代末90年代初，Centoxin项目走上了前台。

Centoxin挺上潮头

Centoxin是斯坦福大学（Stanford University）学者Henry Kaplan 和Nelson Teng于1984年开发出的一种IgM型单克隆抗体，是史上第一个含有人源部分的单克隆抗体，因为能结合于革兰氏阴性菌内毒素中的主要活性组分脂质A，因此被期望用于治疗革兰氏阴性菌脓毒症。Centocor于1986年从斯坦福大学引进这个项目后，外界曾质疑其仅有开发诊断用单克隆抗体的经验，而治疗性单克隆抗体的研发、生产和销售与其相比有非常大的不同，挑战巨大，所以Centocor还是应该像开展诊断试剂业务那样，通过与大型制药公司合作来开发Centoxin。但1985年基因泰克（Genentech）独立开发Protropin（注射用人重组生长激素，史上第一例利用基因重组技术生产的商业化生物药）并获得巨大商业成功的案例，让华尔街的顾问和Centocor的董事们一致认为，其也应该独立开发Centoxin——独立开发除了能让Centocor更好地掌控项目，攫取更多的利润（当时业界预估Centoxin上市首年的销售额能达到4亿美元），还能让Centocor藉此积累单抗药开发的成功经验，并一举转型成为一家全球性的制药公司。

因为预估开发Centoxin需要大量资金，Michael Wall和Hubert Schoemaker投入了极大的精力于融资中，1986-1992年，9次融资活动给Centocor带来了大约5亿美元的资金。其中，大约4.5亿美元用于Centoxin的临床试验、在美国和欧洲组建医药代表队伍（美国200人，欧洲75人），以及在荷兰和美国新建2家生产厂。除了融资、烧钱，Centocor也对公司架构和管理团队进行了大改组，招募了大量拥有大型制药公司工作经验的中高层人士（如聘请了华纳·兰伯特制药业务单元的负责人James Wavle为公司总裁兼COO，史克公司美国业务的营销副总裁 James Geddes为公司营销副总裁）。

彼时，因为美国FDA的药品审批过程非常缓慢，并且1986年前，FDA法规不允许将在美国开发而尚未在美国获批的药品出口到国外（即便该药品已经在外国获批），为了让Centoxin能先在欧洲上市销售，Centocor决定在欧洲也建立一家生产厂。荷兰的Leiden当时是世界发酵技术的中心，并且对建立这样的生产设施给予优厚的税务政策，所以这家耗资3000万美元的生产厂就被选址在了荷兰Leiden。

在初期的临床试验中，Centocor选择对罹患癌症且没有感染革兰氏阴性菌的患者给予Centoxin，以考察其安全性和药代动力学特征等指标，结果没有发现明显的不良反应。1988年，Centocor在6家美国医院的34名脓毒症患者中使用Centoxin，也获得了令人满意的结果。接着，一项包括24个试验中心、543名受试者参加的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验（笔者注：因由加州大学学者Elizabeth J. Ziegler领导，故下文简称为Ziegler试验）正式展开，研究结果随后发表在1991年2月的《新英格兰医学杂志》上，试验结论为Centoxin治疗脓毒症和革兰氏阴性菌血症是安全且有效的。同月，在Centoxin尚未获得FDA批准的情况下，美国军方以每支2500美元的价格向Centocor订购了200支Centoxin，以供正在第一次海湾战争中作战的士兵备用。

喜讯就这样接踵而来。1991年3月，European Committee for Proprietary Medicinal Products（即后来的欧洲药品评估局，EMEA）根据Ziegler试验的结果，推荐将Centoxin用于革兰氏阴性菌脓毒症的治疗。同年5月，Centocor的荷兰工厂通过了美国FDA的核查。接下来，荷兰、英国、德国和法国都在当年年底前批准了Centoxin。美国FDA的“疫苗和相关生物制品顾问委员会”（FDA Vaccines and Related Biological Advisory Committee）则在1991年9月4日以无记名投票的形式建议，在对产品标签作出适当限定的情况下批准Centoxin。

Centoxin在欧洲销售得最好时曾一度达到每季度2500万美元。这让很多人都相信，Centoxin的销售额将很快超过10亿美元，成为重磅炸弹级产品。公司CEO Hubert Schoemaker更是乐观地估计，到2000年Centoxin将占领欧美日抗体药物市场50%以上的份额。

首款药物失败收场

Centoxin是Centocor公司开发上市的首款药物，阶段性的成果让业界和公司管理层都对其未来充满憧憬。但其实一片喧嚣中早就有隐隐的不安在蔓延，就在人们等待FDA最终批准的时候，令人不安的消息接二连三地传来了。

1990年4月，Centocor的竞争对手Xoma公司对其发起专利诉讼。Xoma的产品XomenE5在抗体类型、活性和适应症等方面，都与Centoxin非常接近，Xoma认为Centoxin侵犯了XomenE5的专利。Centocor从来没有经历过这样的专利纠纷，几乎所有人都束手无策，而Xoma则有合作伙伴辉瑞（Pfizer）的鼎力相助。

Schoemaker最初想与对方和解，但COO James Wavle则力主打这场官司，因为Wavle认为和解会导致专利的交叉授权，那样就必须分享利润给Xoma。但让人始料未及的是，随着官司的进展，Centocor不得不把Centoxin的临床试验数据公开给法庭，而有人则把庭审记录发送给了FDA。更甚的是，Centocor认为辉瑞还向FDA指出了其在Ziegler试验中的一些错误做法。虽然官司最终于1992年7月以双方达成和解告终，但持续两年多的官司让Centocor精疲力竭，也让FDA和业界对Centoxin的临床试验数据产生了担忧。

更糟糕的是，瑞士学者Jean-Daniel Baumgartner受法国梅里埃集团的委托，对Centoxin进行研究，但他的研究团队无法在动物实验中成功重现Centoxin对脓毒症的治疗效果，Baumgartner遂在1991年7月给《新英格兰医学杂志》的信中对Centoxin的临床价值提出质疑。1991年11月底，美国国家卫生研究院（NIH）临床中心的危重症医学部门在动物实验中评价Centoxin的疗效和安全性，实验结果也提示Centoxin并不能保护动物免受脓毒症的侵害。

而FDA的审评最终发现，在Ziegler试验的期中分析时，Centocor的2名员工参与了分析会议并知晓了揭盲的数据。而在那以后，Centocor对试验的一些关键指标如终点观察时间、受试者分组等做出了调整，这让FDA担心最终试验结果会有偏倚。

终于，1992年2月20日，FDA通知Centocor需要提交更多临床数据以支持Centoxin的批准。接下来便出现了本文开头的那一幕。4月16日，FDA还给已经批准Centoxin的9个欧洲国家的药监部门发了传真，通知了他们暂不批准的决定。一时间，大厦将倾的气氛包围了Centocor公司。（未完待续）

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