——单抗先驱Centocor公司的药海沉浮（下）

本版2月28日刊登的《新星陨落——单抗先驱Centocor公司的药海沉浮（上）》一文，讲述了冉冉升起的单抗药新星Centocor在前景一片大好的情况下急转直下，遭遇公司生存的巨大危机，本文继续讲述Centocor如何改变策略进行自救，最终成功上市多个单抗产品的历程，并从其过山车般的发展史中总结相关启示。

Centocor迅速自救

为了拯救公司，创始人Michael Wall和CEO Hubert Schoemaker采取了紧急行动。除了暂停每个季度高达5000万美元的各种烧钱活动、解聘为了Centoxin项目招募的高管和医药代表队伍（时任总裁兼联席CEO James Wavle在年度股东大会前一天离开了公司，HR负责人则被告知接下来要裁员550~600人），还聘请了外部律师事务所King & Spalding担任药品注册资料的核查工作。

因为彼时已经很难再从资本市场上找到愿意继续支持Centocor的资金，Wall和Schoemaker只能开始积极接触大型制药公司寻求合作，希望能凭借外力拯救Centoxin项目和公司。而当时，也确有一些公司如史克必成（SmithKline Beecham）和礼来（Eli Lilly）仍然对Centoxin项目非常感兴趣。史克必成当时的负责人J.P Garnier后来回忆说，有几家公司参与竞标Centoxin，而Centocor的报价高达1亿美元。当时从来没有谁支付过这么高的价格，但Schoemaker出众的推销技巧让所有人都觉得Centoxin仍然潜力巨大。

Centocor最终在1992年7月与礼来签署了合作协议。根据协议，礼来支付其1亿美元以继续支持Centoxin的开发，并由此获得Centocor 5%的股份；即使Centoxin项目最终失败，礼来也愿意再支付2500万美元，以支持Centocor另一个在研心血管类单抗药ReoPro（Abciximab，即阿昔单抗，抗血小板凝聚单克隆抗体，后来成为FDA批准的第二个治疗性单克隆抗体）的开发。与礼来签约2个月后，因为不再被投资者信任，Schoemaker辞去已经担任了12年的CEO之职，将领导权交给了David Holveck。

然而，在Centoxin的第2项大型临床试验启动后6个月、已经入组2199名患者之后，因为期中分析显示Centoxin在某些受试者中明显增加死亡率，Centocor和礼来一致同意终止试验。1993年1月18日，Centocor还终止了Centoxin在欧洲的销售，公司股票又跟着急跌了一波。

好在还有ReoPro，这是Centocor在1986年从纽约州立大学石溪分校引进的，1988年进入Ⅰ期临床试验。1992年与礼来签署合作协议时，ReoPro已经进入Ⅲ期临床试验。在ReoPro的开发过程中，Centocor得到了礼来的大力支持，加上ReoPro针对的是一种相对简单且被医药界熟知的适应症——抑制血小板聚集防止血栓形成，且Centocor的研究人员在试验设计和期中分析时充分吸取了Centoxin失败的教训，确保了临床试验的顺利进行。

夜以继日地精心准备，让ReoPro只用了10个月就在欧洲获得了上市许可，在美国也仅用了12个月即被FDA批准（1994年12月），成为第一个同时在欧洲和美国获批的单抗药。根据协议，礼来在美国和西欧大部分国家销售ReoPro，上市第一年(1995年)就录得了2300万美元的收入。此后，销售额一路走高，到1999年达到4亿多美元。

意外收获Remicade

ReoPro的成功不但为Centocor的起死回生奠定了坚实基础，而且极大地提振了业界对治疗性单克隆抗体的信心。1997-1998年的两年间，Centocor另外两个单抗药Panorex（edrecolomab）和Remicade（infliximab，即英夫利西单抗，商品名“类克”），以及Idec公司的单抗药Rituxan（Rituximab，即利妥昔单抗，商品名“美罗华”）相继上市，其中Remicade和Rituxan日后都成为重磅炸弹级的产品，彻底打开了治疗性单克隆抗体蓬勃发展的新时代。

事实上，Remicade项目可以算做Centocor的一个意外收获。1984年1月，Centocor与纽约大学签约后首先开发的原本是针对γ干扰素（interferon-γ）的单克隆抗体。但在研究过程中，研究人员发现，产生γ干扰素的细胞也能产生肿瘤坏死因子（TNF），便顺带着把抗TNF的单克隆抗体也列入到了研究范围内。

彼时，TNF的免疫调节作用已经引起学界的注意，但研究并不深入。Centocor的研究进行得也并不顺利，直到1988年，Centocor才成功生产出抗TNF的单克隆抗体（即后来的Remicade）。获得这种抗体以后，Centocor仍然尝试想把这种抗体用于治疗脓毒症，但Ⅰ期临床试验并不成功。

好在ReoPro项目的顺利进展像一针强心剂，激励着研究人员继续投入极大的热情到Remicade项目中。1992年，英国肯尼迪风湿病研究所（Kennedy Institute for Rheumatology）的学者将Remicade试用于一些重症类风湿性关节炎（RA）患者，获得了不错的效果。1996年，Centocor主持的针对RA和克罗恩病（Crohn’s disease）的Ⅱ期临床试验也取得令人满意的结果，Ⅲ期临床试验遂于1997年展开。接下来一切顺利，FDA于1998年8月批准了Remicade。

该药在强生收购Centocor后不负众望，带来了非常可观的收入，年销售额从1999年的1亿美元，迅速上升到2000年的3.5亿美元和2001年的7.2亿美元。上市10年后，Remicade在88个国家获批了15种适应症，治疗了超过100万名患者。2011年，其达到销售峰值，近67亿美元。

找到“新东家”

ReoPro和Remicade的成功上市，似乎使Centocor在公司成立20周年的时候进入了发展的黄金期。但Schoemaker和Holveck却冷静地认为，公司如果想走得更远、上市更多的药品，需要更充裕的资金，而如果仍然保持独立发展则难以达成这样的目标，所以Centocor开始评估被收购的可能性。而彼时，Centocor正计划投巨资（约2.5亿美元）研究ReoPro和支架联用以防治冠脉疾病的效果，消息传出后让对Centocor心仪已久的支架巨头强生喜上眉梢。经过几个回合的谈判，1999年7月，强生宣布以49亿美元的价格收购Centocor，后者随后从纳斯达克退市。

此后，Centocor继续保持独立运营，直到经过几次并购交易后，于2011年6月更名为Janssen Biotech，Centocor这个名字终于退出了历史舞台。

    Centocor的股价走势图很好地记录了该公司发展历程中的3个关键阶段：1990-1992年Centoxin由盛转衰，1995-1996年ReoPro成功获批，以及1999年被强生收购。

教训

在总结Centoxin失败的教训时，有人指出，为了借助这个产品将Centocor转型为一家制药公司，管理层过于“贪心”（打算完全独立开发Centoxin），策略过于激进，资金使用也不具可持续性。此外，Centocor没能处理好和FDA的关系、充分利用FDA在药品审评审批过程中的正向作用。例如，竞争对手Xoma公司的XomenE5比Centoxin早6个月完成临床试验并提交上市申请，使得Centocor的管理层压力山大，转而向FDA不断施加压力。Michael Wall后来回忆道，“当你每个季度烧掉5000万美元，却始终看不到产品出现在市场上，就会每天给FDA打电话（催他们）。”

也有人认为，最大的教训是Centocor在Centoxin之前从来没有开发或销售过药品，缺乏足够的经验来帮助他们独立完成药物的临床试验和后续的商业化操作，而Centoxin所针对的适应症——革兰氏阴性菌脓毒症又是一种当时尚未被透彻了解的复杂疾病。两难相加，成功的机会自然渺茫。

而彼时，FDA对此类治疗性单克隆抗体的审评也没有多少经验。在1987年10月6日拆分出药品评价和研究中心（CDER）与生物制品评价和研究中心（CBER）之前，FDA并没有独立的审评生物药的部门。

FDA批准的第一个治疗性单克隆抗体是1986年获批的OKT3（抗人成熟T细胞共同分化抗原CD3的单克隆抗体，主要用于防治急性移植排斥反应，这一适应症在当时是比较为医药界所熟知的），8年之后，FDA才批准了第二个治疗性单抗，即Centocor公司的ReoPro。而2003年，FDA又把单抗药的审评（包括审评团队）从CBER划转到了CDER。

但掩卷而思，彼时，Centocor作为单抗药开发的先驱，没有前人成熟经验可供借鉴，又受到竞争对手的强力阻击，虽首战失利，但能在失败后尽快爬起来、及时总结教训并调整经营战略，最终成功上市若干个造福患者的产品，直到被强生这样的“白衣骑士”收购，也算是功德圆满。

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