改良药三大热门方向 如何提升成功概率

制剂创新是2019年化学仿制药生产企业的努力方向，其中缓控释口服固体制剂、口腔黏膜给药和新型注射剂成为热点。

2016年以前，我国药企改剂型方面，许多项目都偏好于“剑走偏锋”——普通片改胶囊、改分散片、改缓释片；缓释片改缓释胶囊；小容量针剂改大容量针剂、改冻干粉针。为改而改，而不考虑临床价值。这些产品成为目前正在进行的仿制药质量和疗效一致性评价中的“三改”品种，尤其是缓释制剂。

在制剂创新的研发领域，目前我国最成功的案例是绿叶的注射用紫杉醇脂质体。但是，除此产品外，我国很少有重磅产品问世。即使是细胞毒类药物的脂质体，多西他赛的脂质体也没有在国内获批。

[方向1] 口腔黏膜给药

“九大特性”吻合度决定成功与否

口腔黏膜是重要的给药途径之一，它适用于全身和局部给药。口腔中有较大的黏膜表面区域，可用于吸收各种药物。口腔黏膜给药使药物通过颈内静脉直接进入全身循环，避免胃肠道中的酸水解及肝脏首过效应，具有生物利用度高、患者依从性良好的优点。

口腔黏膜给药的主要特点是利用生物粘附现象，即生物膜表面与天然或合成聚合物之间的界面分子粘合力现象，延长制剂在口腔生物黏膜表面上的停留时间，以获得更高、更稳定的药物吸收。

根据给药部位，可分为舌下给药系统、颊黏膜给药系统和牙龈黏膜给药系统。口腔黏膜给药常见的剂型有片剂、膜剂、贴剂、凝胶和软膏。

考虑到口腔黏膜给药的特殊性，口腔黏膜给药选择的药物应具有以下“九大特性”：1）药物的相对分子质量不能太大；2）药物单次给药剂量要小；3）药物生物半衰期要相对较短；4）若药物的首过效应明显，通过口腔黏膜给药可避免首过效应；或药物需要起效速度快；5）老年或儿童药，需要良好的给药便利性；6）药物不会对黏膜有刺激性反应，不会引发过敏，牙齿不会变色或受侵蚀；7）不适用于味极苦的药物；8）只有通过被动扩散吸收的药物才能通过口腔途径给药；9）在口腔环境（pH为6.6~7.4）下不稳定的药物不适合，如水敏感药物，唾液的连续分泌（0.5~2L/d）和患者吞咽唾液的行为，也限制了药物浓度稳定度高的药物。

[方向2] 新型注射剂

新技术助力下，未来仍大有作为

新型注射剂以脂质体注射剂、混悬注射剂、微乳注射剂、纳米粒注射剂、微球注射剂为主要热门剂型创新的开发应用，其开发目标主要是为了实现对药物释放的控制、减少注射次数、提高疗效、降低不良反应。

其中，脂质体注射剂研究主要集中于长循环脂质体、纳米结构类脂质体、阳离子类脂质体等。长循环类脂质体主要采用聚乙二醇以及衍生物修饰于脂质体表面而制成。纳米结构脂质体是直径在50~1000nm之间的脂质体，其粒径尺寸的结构效应提高了脂质体的靶向性、生物亲和性、结构稳定性，主要应用于肿瘤方面。阳离子脂质体能有效解决因阴离子聚集而导致的基因药物不能与病变部位接触的问题，可增强药物的生物亲和性，主要应用于基因药物载体。

混悬注射剂是一种采用降低药物溶解度的技术，将药物以水难溶性混悬液的形式制备的注射剂。目前FDA已有4个上市的混悬注射剂，分别为月桂酰阿立哌唑、阿立哌唑、帕利哌酮和奥氮平。

微乳注射剂是由2种不相混溶的液体在表面活性剂和助表面活性剂的作用下自发形成的一种热力学稳定、透明、各向同性、低黏度的胶体分散体系，目前FDA获批的产品有丁酸氯维地平注射用乳剂和丙泊酚亚微乳注射剂。

纳米粒注射剂主要有磁性纳米粒、白蛋白纳米粒、壳聚糖载药纳米粒3种。其中紫杉醇白蛋白已上市，我国已有国产厂家仿制成功并已上市。

微球注射剂除了能提高基质中化合物的稳定性、掩盖药物不良气味及口味以外，还可根据药物临床需求采用不同的材料，从而实现对药物释放速度和程度的调节，使药物富集于靶组织或靶器官，提高治疗效果，减少毒副反应的发生。微球注射剂既可用于蛋白质、多肽等生物技术药物（如奥曲肽和兰瑞肽），也可应用于化药（如利培酮和亮丙瑞林）。

[方向3] 缓控释口服固体制剂

关注FDA已上市、国内未上市品种

口服缓控释固体制剂方面，国内主要还是以仿制心血管用药为主。

笔者查询FDA已上市的产品发现，超过50个产品包括原研在国内仍未获批上市，主要方向则是复方药品和神经精神领域药品。FDA已上市、在国内仍未获批上市的缓控释口服固体制剂在国内申报的进展情况，详见表2。

★★★ 结语 ★★★

在欧美国家已上市的制剂创新项目中，诸如激光打孔的渗透泵控释技术、含药树脂复合物缓释技术、长效注射微球技术、纳米制剂技术、干粉吸入制剂技术等制剂技术，在国内许多产品还没正式获批。但是，已经有不少企业开始布局。

不过，当多家企业集中于一些制剂创新方向时，会不会又发生重复建设的问题？只能拭目以待。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。