开发新药并非一项稳赚不赔、投入必有产出的工作。著名的会计事务所德勤（Deloitte）在去年年末发布的一份最新研究报告数据提示，制药工业研发投资回报率在2018年达到了自2010年以来的最低点。

一个新药的研发投入往往需要数十亿美元、耗时十余年。然而，寻找新的“重磅炸弹”产品，是制药公司生存和发展的“生命线”，再困难也不能放弃。

面对研发投资回报率越来越低的困境，制药界将如何构筑新的“生命线”呢？

众望所归新方向

小分子和大分子效率太低，细胞疗法、基因疗法、RNA靶向疗法备受期待

在今年年初的JPM会议上，一些制药商对新技术寄予厚望，认为细胞和基因治疗或RNA靶向治疗等新技术可加快研究开发进程、缩短开发时间并降低成本。正如诺华公司首席执行官Vas Narasimhan所提出的——长期以来我们一直置身于小分子和大分子的世界，现在能否在细胞和基因等方面建立新的药物研究开发支柱？

有数家小型高科技生物技术公司，如Moderna Therapeutics（mRNA新药研发）、Ionis Pharmaceuticals（RNA靶向药物开发）和Sarepta Therapeutics（基因治疗药物研发）这样的公司，凭借自身能力和平台迅速地确定一个个候选药物，从而被投资者看好，显示出巨大的价值潜力。比如Moderna公司，目前尚无一种药物进入市场，但有许多候选药物已经抵达临床试验阶段。

然而，新药研发项目最重要的指标是最终能否获得批准。到达这个终点，需要逾越的障碍同样令人生畏。在细胞和基因治疗等方面开辟新天地，必然要面对新的挑战。现今受到广泛关注的基因疗法、细胞疗法、RNA靶向药物，进入市场的时间都还很短。

迄今，美国只批准过一种遗传性疾病的基因治疗方法，即Spark Therapeutics的Luxturna（voretigene neparvovec-rzyl），2017年12月19日被FDA提前批准并进入市场，它的目标适应症是特定基因突变引起的一种可导致失明的遗传性视力丧失疾病。Luxturna是美国批准的首个真正意义上的基因疗法。今后，有几种药物也可能加入这个行列。

CAR-T细胞疗法方面，已经有两种药物可为患者所用，它们是诺华的Kymriah（tisagenlecleucel）和吉利德旗下Kite公司的Yescarta（axicabtagene ciloleucel）。

RNA治疗剂更多一些，但并非所有例子都获得了商业成功。

雄心勃勃的基因疗法

从罕见病出发事半功倍，但规模化生产将遇瓶颈

杜氏（Duchenne）肌营养不良症药物Exondys 51于2017年11月获得FDA批准，Sarepta公司因此而备受瞩目，一举成为杜氏肌营养不良基因疗法领域的领导者。

Sarepta公司希望发展成为罕见病领域的顶级生物技术企业，基因疗法便是其勃勃雄心的核心。该公司的研发线列出了14项基因治疗计划，虽说大多数是临床前项目，但也有几项已处于早期临床阶段。

Sarepta公司认为，由于有明确的基因定义目标、患者群体较小和监管部门支持等方面因素，与传统的小分子药或生物药相比，开发基因疗法的速度显得更快。识别一个目标并选择一种最佳的分子或基因构建体，可在相当大程度上压缩研发时间。

基因治疗研究规模较小，特别是在罕见疾病中，预期的治疗效果很好，因此仅需要较少的患者来证明疗效。

对于基因疗法加快研发进度，诺华公司也有切身经验。该公司在去年春天收购AveXis（后来成为其麾下的生物技术开发机构）后，很快就提交了一项脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因治疗剂生物制剂许可申请（BLA），即Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xxxx）。它的临床证据来自一项在15名婴儿中开展的Ⅰ期临床研究。数据显示，15名1型SMA患者接受Zolgensma治疗，在24个月随访中，患者全部存活，而且不需要永久性呼吸机辅助呼吸。92%接受治疗剂量Zolgensma的患儿能够自主维持坐姿超过5秒。在该致命的神经肌肉疾病中，这通常是无法实现的。因此，FDA给予Zolgensma优先审评待遇。

然而，基因治疗也要面对挑战。其中最重要的是，如何将这种基于DNA的治疗方法可靠地、切实可行地规模化？与传统的小分子或生物药不同，基因疗法的制造仍在探索中。例如，用于在人类提供治疗剂的病毒载体的供应短缺，仍是开发人员目前的一个障碍。

Sarepta公司首席执行官Doug Ingram在JPM所作的报告中提到：基因疗法在研究开发的开始和中途阶段成功的可能性较大，但到规模制造阶段将遇到瓶颈。

在将基因工程用于修饰患者细胞的细胞疗法中，诺华在生产用于商业用途的CAR-T治疗剂Kymriah（tisagenlecleucel，CTL019）时遇到了障碍。Kymriah被FDA批准用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL），以及复发或难治性大B细胞淋巴瘤。

此外，还有长期安全性的担忧。这可能需要制药商在新药上市之后，长时间地对患者进行监测。

当然，基因疗法的成功，也带来了关于经济上是否负担得起，以及患者的可获得性等一系列难题。

“独角兽产地”RNA

RNA靶向疗法，被视为小分子药、单克隆抗体之后的第三平台

基因疗法开发并非实现更高效新药研发的唯一途径。“独角兽”Moderna公司在其IPO中筹集到了创纪录资金，声称其信使核糖核酸（mRNA）技术可迅速开发出许多新药。

通过mRNA，生物技术公司希望创建一套指令，刺激身体产生治疗性蛋白质。Moderna并不是开发一种新的重组蛋白来治疗疾病，而是通过选择细胞的蛋白质制造机械（protein-making machinery）来完成所需的工作。

Moderna公司目前有11个候选药物处于临床试验阶段，另外还有10个项目处于临床前阶段。

在过去30年中，Ionis公司则致力于开发反义寡核苷酸，一种RNA靶向药物。

这个方向迄今已获得几项批准，包括百健的Spinraza（nusinersen，用于脊髓性肌萎缩，2016年12月24日获准）和最近的获准的Tegsedi（inotersen，去年10月获准用于遗传性甲状旁腺素淀粉样变性（HATTR）。

但通往成功的道路漫长而不平坦。

Ionis公司首席运营官Brett Monia表示，“真正做到技术完善需要很长时间，而且期间总会遇到挫折。”就在去年，该公司的反义药物Waylivra（volanesorsen）虽获专家委员会支持，但FDA未予批准。

Alnylam公司则专注于另一项RNA靶向技术RNAi（RNA干扰），长达16年的过程中研发花费超过20亿美元，其用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）的Onpattro（patisiran）最终在去年夏天获得批准。

不过，Monia认为RNA靶向治疗的时代已经到来，并披露了2019年他们公司计划进行的4项关键研究，以及拥有超过40个候选药物项目。

Monia将RNA靶向治疗视为第三个平台。其将药物研究开发分为三个平台，分别为：小分子、单克隆抗体和靶向RNA。

然而，这些新希望很大程度取决于技术背景。诺华生物医学研究所负责人Jay Bradner认为：“药物实现最有效的开发，通常需要有明确的生物学理论知识、明确映射疾病原因的目标靶位、针对临床特征明显的疾病，以及确定的药物。若这4个条件齐备，无论是细胞疗法、基因疗法、小分子还是生物制剂研究开发，都可以非常迅速地取得进展，特别是在没有标准治疗方法的情况下。”

FDA未雨绸缪

转折点已到，主动拥抱即将到来的细胞、基因疗法时代

新年伊始，在美国政府机构停摆期间， FDA计划在2019年雇用至少50名新的临床评估员，负责评估目前已经进入早期开发的一波细胞和基因疗法尖端产品，并发布相关指南。

FDA预计，从明年年底开始，每年将会收到开始进行临床测试的公司至少200份研究性新药（IND）申请。FDA预测，到2025年每年将这些IND转化为10～20个细胞和基因治疗药物。

据FDA掌门人Scott Gottlieb博士和生物制品评价与研究中心（CBER）总监Peter Marks博士称，每年200个此类IND建立在该机构目前存档的800多个基于活性细胞或直接给药的基因疗法的基础上。

与上世纪90年代后期抗体药物开发加速时期，到单克隆抗体作为现代治疗方案主流的情况相类似，目前基因疗法、RNA靶向疗法等的兴起反映出这些技术的发展及其应用于人类健康已然出现了接近成熟的转折点。FDA此举是为了顺应这一形势，未雨绸缪。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。