干细胞产业潜力巨大却一言难尽 日韩怎么破？

干细胞产品及干细胞技术可用于治疗白血病、先天性代谢疾病、糖尿病、心脏病、脑瘫等多种疾病，是一种具有巨大颠覆性治疗潜能的高科技产品。但是，其兼具药品、生物制品、组织细胞产品及组织工程产品等诸多产品的属性，无论是给研发人员还是监管部门,都带来了前所未有的挑战。

本文对干细胞产业发展强国日本、韩国的审批及监管方法进行系统研究，以期为我国干细胞药品审批和监管制度的完善提供参考。

日韩总览

干细胞药品冲在世界前排

虽然近年来我国在干细胞基础研究中取得了一系列进展和一批重要成果，但在干细胞产业及干细胞药品的法律法规、监管框架、技术规范、组织管理等方面存在明显的滞后现象，制约了我国干细胞产业的健康发展。

同为亚洲国家的韩国和日本，由于没有西方发达国家如美、英等国宗教因素带来的约束，在干细胞产业发展和干细胞临床研究及应用监管方面进行了大刀阔斧的改革，出台了一系列促进产业发展的政策和法规，有力地推动了本国干细胞产业的发展，先后有多个干细胞药品上市。

干细胞概念与归类

目前在韩国，干细胞产品属于细胞治疗产品（Cell Therapy Products，CTPs）。根据韩国《药事法》，CTPs作为生物制品进行监管。CTPs的概念为利用物理、化学、生物学的操控方法，通过在体外培养增殖或筛选自体、同种及异种细胞等方式而制造出来的医学产品（韩国细胞产品监管范围参见表1）。需要指出的是，在医学实践中，如果医生执行不会导致安全问题的细胞最小操作，例如在医学中心的外科手术或治疗过程中使用自体或异体细胞时，这些被视为可以豁免的个案，无需适用CTPs的监管规定。

通过表1可以看出，在韩国除了在医疗中心进行的被批准的最小操作外，一般CTPs都是基于《药事法》批准的。根据立法的基本原则，韩国《药事法》及《药事法实施条例》对CTPs在研发的各个阶段、审批及上市后的管理进行监管。在研发阶段，干细胞药品的药物临床管理规范和实验室管理规范分别是非临床研究和临床研究不可或缺的。此外，必须有充分的证据来验证干细胞产品在审批阶段的质量、安全性和有效性。在干细胞药品获批上市后，产品也必须符合监管的要求，包括重新评估和复查。

而日本的干细胞产品被归类到再生医学产品目录，概念为“由含有或由自体或者同源人类细胞或组织组成的药物或医疗器械，用于化学治疗、改变生物学特性和进行人工基因操作增殖或激活细胞用于治疗疾病或组织修复再生的产品”。日本依据《再生医学安全法》监管所有使用安全性、有效性尚未确定的加工的细胞的医疗技术；同时依据《药品、医疗器械法》对生产和销售再生医学产品和细胞治疗产品的公司进行监管。

已批准多个干细胞药品

截至目前，作为亚洲干细胞药品研发最为积极的两个科技强国，韩国和日本分别有4个和1个干细胞药品获批上市（见表2）。其中日本JCR制药公司上市的Temcell每袋定价86万日元（约合5万元人民币），在2020年之前该产品销售额预测为35亿日元。

韩国经验

全球首个批准干细胞药品国

关键点：对CTPs单独引入预审程序

为确保生物制品的安全，韩国组建了一个复杂并具有可操作性的监管模式，包括标准的伦理规范、GMP/GLP、金融方案、权限、市场许可、治疗及随访。韩国用于药品和生物制品的监管框架同样适用于作为生物制品的干细胞药品。

但是，考虑到干细胞药品的特殊性，以及基于鼓励干细胞产业发展的目的，韩国对CTPs制定和施行了一批新的法规（见表3）和一系列完善的指南（见表4）。

2012年，对CTPs引入预审程序。在预审过后，可以提供建议或反馈的数据。在研发阶段，基于非临床研究数据可进行孤儿药的早期设计。不过，制造商被要求CTPs被批准和上市后的第一个两年，重新评估CTPSs的安全性数据。

韩国还放宽了对自体细胞产品审批的提交数据要求，当Ⅰ期临床试验的数据已发表在专业期刊，可豁免提交数据。此外，允许上市后再提交特殊药品相关疗效的文件。这些特殊药品是指针对严重和威胁生命的疾病（包括艾滋病和癌症）且没有其他治疗可供选择的药品。

所以不出意料，韩国在全球率先批准了第一个干细胞药品：治疗急性心梗的Hearticellgram以及治疗克罗恩氏病并发肛瘘的Cartistem。

值得一提的是，为了加强对CTPs生命周期的管理，以及协助和加强开发人员与评审人员的沟通，韩国要求每个开发或批准的CTPs都指定一名项目经理。同时，特别强调在先进治疗领域监管协调方面的国际交流活动。如举办干细胞治疗ICH监管者论坛，目前有9个合作国家的监管者参与，并每年举行3～4次线上和线下会议。

日本经验

再生医学产品上市流程最快的国家

关键点：对再生医学产品设快速通道

为了能够第一个将诱导多能干细胞（iPSCs）用于临床，日本参考韩国干细胞经验修订了该国的监管法规，逐步建立起该国规治干细胞产品较为完善的法律法规体系（见表5）。

其中，2010年，日本修改了《使用人类干细胞的临床研究指导原则》，扩大其使用胚胎干细胞临床研究的覆盖范围并覆盖iPSCs。

iPSCs方面，iPSCs创始人之一山中伸弥教授因在iPSCs研究方面取得的突出成就，获得了2012年诺贝尔生理或医学奖。此事更激发了日本政府促进再生医学产业发展的雄心。日本也开始认识到原有监管体制在细胞治疗领域的缺失，自2013年起推动修订相关法律法规，放宽干细胞研究限制，并构建再生医学监管的新框架，促使日本成为全球再生医学产品上市流程最快的国家之一。

对于日本制药业而言，原本由于健保预算的紧缩，市场前景也日趋萎缩。但随着山中伸弥卓越研究带来的希望，制药行业深受鼓舞，日本的再生医学开始吸引大量的投资。

需要指出的是，2013年5月颁布的日本《再生医学促进法》对再生医学（干细胞产业）的发展起着至关重要的作用。该法明确承诺促进日本再生医学研究，发展再生医学的基础设施建设，制定政策支持将再生医学技术用于临床，并以法律的形式规定支持将iPSCs作为药物发现的工具。

为了加强对再生医学产品安全性的监管，日本政府在2014年11月颁布《再生医学安全法》，并采用基于风险评估的三级分层体系。在高风险（包括iPSCs）和中等风险（包括SSCs）的情况下，医疗机构需要向厚生劳动省指定的专门委员会申请研究许可。

《再生医学促进法》出台后，原有的药事法框架不适合再生医学和细胞治疗产品的特征，必须重新定义和建立再生医学产品新的监管框架。为此，日本对《药事法》进行大幅修订，并改名为《药品、医疗器械和其他产品法》，于2014年11月实施。该法案将细胞治疗、基因治疗、组织工程这些独立于药物、医疗器械的再生医学产品单独监管。

至此，日本基本建立了再生医学产品完善的法律监管框架。其中，《再生医学安全法》负责规治所有使用安全性、有效性尚未确定的加工的细胞的医疗技术，医院和诊所是监管核心，被厚生劳动省强制性要求提交临床试验的计划；法案允许医院和诊所将细胞处理进行外包，由专业的取得许可证的细胞处理机构进行处理。而《药品、医疗器械法和其他产品法》负责规治所有生产和销售再生医学产品和细胞治疗产品的公司。

考虑到细胞包括干细胞产品的异质性，短时间内很难对再生医学产品的有效性的数据进行采集和评估，日本创新性地对再生医学产品提供一个快速审批的系统（即条件性限制性准入许可）。对于危及生命的疾病，在确认安全、消费者知情同意和可预测效果的前提下，再生医学产品将在给定的条件和时限内取得上市许可。

此种方式明显区别于常规批准途径，大大加快了再生医学产品的临床应用进程。条件性限制性准入许可的时间最长为七年，在证明细胞治疗产品临床试验和应用的有效性之后，产品可以申请转为正式的医学产品正式上市，七年时间到期后再次进行上市申请或退出市场。

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