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逆转癌细胞

发布时间:2019-01-31 18:35:41来源:医药经济报

肿瘤细胞是从正常细胞演变过来的。一般认为,正常细胞在癌变过程中会经过若干个阶段。首先是一些促进细胞分裂和生长的基因被激活,接着是一些检查细胞生长情况以及修复生长错误的基因被压制,此后细胞开始快速增长。细胞增长在这一阶段虽然是非生理性的,但还是可以逆转的。

然而,如果外部微环境继续“增压”,细胞基因变异增多,在某一时刻,这种增生能力通过特定基因的变异就会成为永久性,变异的细胞也会像脱缰的野马走上“癌变”的不归路。

我们一般认为,一旦细胞发生癌变,就是不可逆转了。但是,《肿瘤细胞》杂志在今年1月的期刊上发表了瑞士科学家的一篇研究文章,可能为我们打开逆转肿瘤细胞的大门。

“可塑性”令癌症难根治

在这个研究中,研究人员采用两种常规药物,成功地将部分肿瘤细胞转变为脂肪细胞。尽管没有证据表明这些细胞在基因层面上已经完全转变为正常细胞,但这些被转化的肿瘤细胞已经不再具有失控增长和转移等肿瘤特性。用通俗的说法来描述就是——肿瘤“改恶从良”了。而要理解导致这种转变的原因,必须从肿瘤细胞的“可塑性”(Plasticity)说起。

原来,肿瘤细胞并非我们想象的那样是一成不变的。根据周围微环境的变化,很多肿瘤细胞会在两种基本细胞形态之间变化。一种是“上皮细胞”(epithelial cell),另一种则是“间质细胞”(mesenchymal cell)。

上皮细胞是一种高度分化的成熟细胞。上皮细胞的特点是有着内外分别的“极性”(Polarity)。细胞之间紧密连接、相互抑制,形成不可移动的局部组织。与上皮细胞相反,间质细胞并没有高度分化,也并没有形成固定的组织。它们不但具有自由活动的能力,也有类似干细胞一样转化为其他细胞的能力。上皮细胞转为间质细胞的过程被称为EMT(Epithelial to Mesenchymal Transition),反之则称为MET(Mesenchymal to Epithelial Transition)。

很多肿瘤,比如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肺癌和直结肠癌等都源自上皮细胞。这些来源于上皮组织的肿瘤细胞也可以转化为肿瘤间质细胞,即通过EMT转化为肿瘤间质细胞。这些细胞除了进一步向周围组织扩展外,还可以脱离原地,转移到其他组织器官。而在到达彼岸后,肿瘤间质细胞又可通过MET转化为肿瘤上皮细胞而“落户”。这就是肿瘤特殊的“可塑性”,也是肿瘤难以根治的原因之一。

“可塑性”或促成新疗法

但是,肿瘤细胞这种身份转化,也给了我们一个药物干预和治疗的机会。前面提到的这个研究就是用了两种药物,部分实现了将具有侵入性和转移性的“肿瘤间质细胞”转化为相对稳定的“脂肪细胞”的目的。第一个药是我们非常熟悉的用于治疗2型糖尿病的PPARg抑制剂罗格列酮(Rosiglitazone)。罗格列酮降糖的主要机制是促进脂肪在细胞内的累积。同时,罗格列酮也可以诱导脂肪细胞生成(Adipogenesis)。第二个药是曲美替尼(trametinib),这个由葛兰素史克(GSK)公司开发的MEK1/2激酶抑制剂在2013年获得美国FDA批准上市,是一个特异性的靶点抗癌药物。用在这里,除了抗癌之外,也可阻断那些可能阻碍肿瘤间质细胞转化为脂肪细胞的信号。在这两种药物“一拉一堵”的联合作用下,一部分肿瘤间质细胞成功转变成脂肪细胞。

在动物模型中,曲美替尼和罗格列酮联合使用虽然在抑制肿瘤生长方面没有显示出比单独使用曲美替尼更好,但非常具有扩张性的肿瘤边缘区消失了,转而被脂肪细胞取代,肿瘤的扩张性发展也因此大大减少了。与这一发现相一致的是,在肿瘤转移动物模型中,联合用药几乎完全阻断了肿瘤向肺部的转移。在进一步采用患者肿瘤的PDX模型中,动物在停止给药四个月后检查肺部肿瘤转移情况,也证实了这样的结论。

肿瘤间质细胞分化疗法

体外和体内试验都说明,如果我们在采用特定靶点癌症药物配合使用诱导脂肪细胞生成的药物,可以定向地把具有强烈扩展生长和转移能力的“肿瘤间质细胞”转化为恶性度低、完全没有转移性的“脂肪细胞”。也许这种方法还不能完全转化所有的肿瘤细胞,但是通过控制肿瘤的扩张和转移能力,可以让我们及时阻断肿瘤的进一步发展,赢得最终战胜肿瘤的时间。

这种新的治疗方法被称为“脂肪化分治疗”(adipogenic differentiation therapy)。很有意思的是,除了采用脂肪化诱导剂外,还可能采用其他不同的诱导剂,将“肿瘤间质细胞”转化为不同的细胞,如骨细胞、血管内皮细胞和神经细胞等。由于这次研究中采用的两个药都是美国FDA批准的药物,因此我们有理由期待相关临床试验能很快开展。

如果这一方法可以在临床试验中进一步得到证实,不但可以带来一种治疗肿瘤的新方法,而且还有可能由此引出其他一系列关于“肿瘤间质细胞分化”的治疗方法。


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