当生物药大行其道之时，化学药被认为已经不是创新的未来方向。不过，最近《科学》杂志发表的一篇文章指出，合成化学仍将是创新驱动，且仍有创新空间。

从合成化学进化史谈起

这篇文章题为“合成化学在制药工业中的重要性”，为默沙东与杨森化学家发表。该文回顾了最近合成化学在方法学、生物催化、蛋白修饰、高通量筛选反应条件、理论设计催化剂等领域的主要进展。作者认为，合成化学在新药发现的多个阶段至关重要，其不仅仅是个成熟技术，而且仍然是创新驱动之一。

历史上，小分子药物如吗啡、阿司匹林都来源于自然界。虽然自然界有很多奇妙的药物，但这些药物多半是宿主在生物演化过程中为了自我保护合成的，而并非为了治疗人类疾病。你需要的治疗药物，自然界未必有。如果遇到天灾（如罂粟遭蝗虫袭击大面积销毁）则药物供给就成了问题。有些药物没有天灾，但天然产量有限（如紫杉醇）。所以，无论从扩展化学空间还是保证供应链稳定看，人工合成都十分重要。

最早的合成药物来自其他化工产业，如早期的磺胺类抗生素来自染料工业。有机合成经20世纪几位大师的协力推动迅速成熟，到20世纪末，所有人都认为任何复杂化合物只要有足够人力物力都能人工合成。

既然已经是成熟技术，就没有必要作为核心技术保留，所以很多大药厂和生物技术公司将合成工作外包。

为什么合成方法如此“贫穷”

而这只是问题的一面。只要有足够的子孙，愚公也能把门口两座大山移走。但要是山底下没矿，这些子孙为什么要和太行王屋较劲呢？这也是合成化学在制药行业的情况。

虽然化学反应千千万，但制药工业常用的反应一只手就能数过来。原因很简单，只有最可靠的反应才能跟得上项目的进程，谁也没有时间去优化一个不靠谱的反应去做一个性质未知的新化合物。如果可靠的反应增加，化学空间也会随之扩张，新的性质会被发现，新型药物会更快来临。换句话说，合成化学可以驱动新药发现。现在平面化合物太多，是被合成方法的“贫穷”限制了。

20年前，组合化学曾被认为是扩展化学空间的颠覆性发明。但后来，因为骨架多样性太差而没有太大影响力。计算机辅助设计也曾令业界兴奋一段时间，如果计算可靠，多花点时间合成复杂化合物也值得，但后来证明计算不可靠的时候更多。所以，开发合成新技术还是最可靠的策略。

合成化学的创新空间

事实上，如这篇文章所介绍的，合成化学已有多个新技术，如C-H活化、光催化合成复杂化合物、生物催化（在默沙东DPP4抑制剂的生产中起到关键作用）、生物环境下的化学修饰如蛋白质胺基、羧基的修饰、超微量（纳摩尔水平）反应条件的高通量筛选等。这些技术在新药发现的多个步骤可提高效率、增加项目选择的灵活性。

新药发现的过程复杂漫长，战略的制定固然十分重要，但执行的质量和效率同样重要。把人体基因学表型通过高活性、高选择性、具有成药性质的化合物重复，需要多领域科学家多年的艰苦努力，合成化学是这个工程的重要组成部分。

虽然任何复杂化合物都可以通过人工合成，但能在规定时间、规定地点合成的化合物数量远远低于行业外人士的想象。合成化学仍有创新空间。

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