当前，肿瘤免疫治疗领域研究热点主要集中在程序性死亡因子1（PD-1）受体等免疫检查点抑制剂上，它和传统的化疗和靶向治疗不同，主要通过克服患者体内的免疫抑制，重新激活患者自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，是一种全新的抗肿瘤治疗理念。

2018年8月以来，境外两个抗癌“明星药”PD-1单抗相继登陆国内，近期又有本土企业的两个PD-1单抗相继批准上市，持续成为热点后，也必定在2019年形成竞争态势。本文从国内PD-1的上市和研发情况、国内市场价格及竞争形势，分析本土企业的机会与挑战。

肿瘤免疫治疗领域研究热点：

群雄逐鹿PD-1单抗

截至目前，有4个PD-1单抗在中国上市，分别为信达生物的信迪利单抗注射液、君实生物的特瑞普利单抗注射液（拓益）、默沙东的帕博利珠单抗注射液（Keytruda，即K药），以及百时美施贵宝的纳武利尤单抗注射液（Opdivo，即O药）。

业内预计，国内PD-1第一梯队的4家公司除了君实和信达已获批准外，恒瑞的卡瑞利珠单抗也有望获批，百济神州的替雷利珠单抗略晚数月。

除上述本土4家企业，另有10多个产品处于临床阶段，多家申报临床后等待批准。粗略估算，目前国内至少有30余家企业参与PD-1/PD-L1领域的竞争。

市场价格及竞争局势

价格是市场竞争的有利武器，各家企业陆续公布了在中国的PD-1药物市场价格。K药价格为17，918元/100mg（支）。以60kg为例，年治疗费用为36.52万元。加上“3+3”赠药计划，患者实际一年需要费用18.26万元。

拓益与K药都有治疗黑色素瘤的适应症。2019年1月公布的拓益价格为7200元/240mg（支）。以60kg为例，年治疗费用约18.72万元。加上“4+4”援助，患者实际一年用药负担约为9.36万元。一年的治疗费用约为K药的一半。

O药40mg/10ml价格为4591元；100mg/10ml价格为9260元。以60kg为例，一年费用约47.90万元。在“买5送7”的慈善赠药计划上，患者实际一年需要费用19.96万元。

销售模式上，O药和K药选择了与本土商业公司合作，将总代理权签给了上海医药。上海医药2018年三季度财报显示，截止2018年9月30日，上海医药在O药和K药上的分销收入分别达到1.9亿元和1.5亿元，正式上市不到一个月，销售额非常惊人，由此可见国内市场对PD-1单抗的需求量之大。

2018年11月底，深圳方面发布了《2018年<深圳市重特大疾病补充医疗保险药品目录>增补遴选专家评审结果公示》。按其公布的品种，主要有10个，K药也在其中。如进入深圳医保后再加上70%的报销比例，K药使用患者最终仅需支付5.48万元。这也是K药首次进入城市级医保目录，对病患意义可谓重大。预计部分财政良好的地方医保也会跟上。

目前获批的4个PD-1药物在中国都未纳入国家医保，但由于需求众多，应该会引起国家医疗保障局的高度关注，PD-1药物或有可能被纳入乙类医保。届时，会以更低的价格进入医保，造福更多患者。

本土企业的机会与挑战

国外进口的两个PD-1单抗无疑具有先发优势，销售方面已有起色。国内两个产品相继获批上市，国内还有20多款PD-1单抗在排队上市，在这个领域，蓝海变成红海不是没可能。有业内人士指出，该类药物将开拓400亿元的国内市场，会形成激烈竞争，而药品提供方的竞争越充分，对患者越有利。

对本土企业来说，制造出有差异化的的创新药，才可能在未来占有一席之地。

1.医保层面  本土企业有很大的价格优势，可以更主动地与国家医疗保障局沟通，契合国家对高质量药物的合理价格预期，以更低价格进入医保，换取医保更大的市场，覆盖更多普通人群，积极提高产品上市后的可及性和患者的可承担性。

2.临床适应症层面  目前国内上市的4个PD-1药物只是为尽快上市批准了首个适应症。从严格意义上说，医生只能用于说明书中所述适应症范围的患者，但国内有时会超适应症使用，这种情况在今后将是严格禁止的。黑色素瘤是拓益在国内获批的第一个适应症，未来，鼻咽癌、非小细胞肺癌等多个适应症也会陆续申请上市。信迪利单抗做非小细胞肺癌适应症临床处于Ⅲ期。

3.临床疗效层面  如果国内产品在同个适应症上疗效优于国外产品，或未来上市的产品疗效优于现有产品，才能吸引医生和患者。在治疗黑色素瘤疗效方面，中国有临床数据显示拓益优于K药。信达、恒瑞、百济神州申请的首个适应症均是经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），将形成对决局面，最终疗效也是胜出的决定因素。

4.联合用药层面  开展更有效的联合疗法研究和临床应用，是扩大市场方法的有效手段。PD-1并没有完全代替其他传统药物，原因在于其重点针对的是“PD-L1高表达”癌。临床中，PD-1抑制剂仅对20%左右的患者有效，而一旦起效，疗效可能持续很长时间。鉴于肿瘤特别是实体瘤的异质性和高突变性，联合用药成为趋势。

在施贵宝和默克的推动下，PD-1成为未来肿瘤治疗的基石。联合用药的方式有很多，包括肿瘤免疫+化疗/放疗、肿瘤免疫+靶向疗法，以及肿瘤免疫+肿瘤免疫、溶瘤病毒联合PD-L1免疫疗法。多数已处在临床Ⅱ-Ⅲ期。

肿瘤免疫+化疗包括：信迪利单抗联合培美曲塞/顺铂、信迪利单抗联合吉西他滨/铂类。肿瘤免疫+靶向疗法有：PD-L1单抗联合贝伐珠单抗和化疗、PD-L1抗体联合小分子靶向药物多吉美或者仑伐替尼。溶瘤病毒联合PD-L1免疫疗法为：溶瘤病毒T-VEC联合PD-1抗体K药在黑色素瘤上的临床试验。

部分患者的肿瘤存在PD-L1抗体治疗无响应或耐药的情况，可能的原因之一是肿瘤微环境中T细胞等免疫细胞的缺乏。溶瘤病毒的感染则能起到释放肿瘤抗原，吸引免疫细胞到肿瘤微环境中的作用，使其变成对抗体治疗有反应的“热肿瘤”。临床实践中，溶瘤病毒联合肿瘤免疫检查点抗体的概念等到了有效的验证疗法。多个研究结果均预示，联合疗法将成为未来肿瘤免疫治疗的重要方向。

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