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ICH方法学研究需要更多国际共识

发布时间:2019-01-30 12:38:34作者:飞龙来源:医药经济报

为推动ICH指导原则在我国的转化实施,CDE最近对其组织翻译的24个ICH指导原则中文翻译稿公开征求意见。上期本版讨论了稳定性试验指南,本期就方法学验证指南谈一些己见。

有人将企业比作成人,检验人的“眼睛”,眼睛明亮才能行稳走快。要检验结果准确可靠,检验方法一定要可靠。方法学验证,就是证明方法本身可靠的一系列活动,FDA、USP、EDQM、CDE、中国药典委、ICH等机构都非常重视。

相较于稳定性指南,ICH发布的方法学验证指南很少,只有Q2a分析方法论证的文本和Q2b分析方法的论证(方法学2个)。前者规定了哪些检验方法需要验证,以及验证项目和术语,后者是对前者的补充,对每一种分析方法的各论证项目提供指导和建议。从这个角度看出,各国监管机构在方法学验证领域的很多方面还缺乏共识。

比较各机构所颁布的指南,FDA和USP走在前列。FDA方法学验证指南提到用途,对稳定性试验用检验方法特别强调稳定性指示性,强调用于稳定性试验的杂质检验方法。比如专属性试验应包括破坏性试验,以确保能够准确检测降解杂质。其他机构所发布的指南都未提到,但显然,这非常重要。又比如,关于专属性试验,FDA方法学验证指南特别强调要来源于实际样品,只有考虑了工艺因素的专属性试验才有意义,这点虽然很基础,但笔者也确实见过有人犯这样的错误。

USP(1225)对方法学验证中检测限和定量限的规定更合理。ICH推荐了3种检测限和定量限确定方法,尽管同时申明其他方法也可接受,但显然所推荐的方法均是基于仪器和试验条件而定,并不是检验目标本身。

以GC检测残留溶剂为例,绝大多数时候仪器非常灵敏,远超方法本身的要求。USP(1225)甚至直接告诉我们,很多情况下,确定准确的定量限和检测限没有必要,只需通过分析含有高于和低于必需的检测水平的、已知待分析物浓度的样品,以显示检测限度或定量限度足够低。

近两年,USP发布了USP(1220)分析方法生命周期指南征求意见稿,其思路与ICH指南Q8、Q9、Q10和Q11以及Q12里所述的质量源于设计概念一致,将方法验证分为3个阶段——第1阶段是方法设计、研发、了解和确认准备;第2阶段是方法性能确认;第3阶段是实施和持续方法性能确认,将检验方法全生命周期纳入质量管理范畴。

个人认为,检验方法在很多情况下确实需要不断改进,如物料来源和生产工艺发生改变,可能出现原来检验方法无法识别的杂质的情况。即使没有发生任何变更,技术进步带来新的检验方法也可能需要更新检验方法。当然,持续方法性能确认,有时可能发现的不一定是方法本身的问题,也有可能是检验仪器的性能、耗材问题。

FDA方法学验证指南也关注过检验方法来源,如本公司的实验室、其他研究机构以及官方如药典。对于来源于药典的检验方法,FDA方法学验证指南和USP(1226)只要求进行部分项目确认(如专属性、检测限、定量限等)。

笔者认为,检验方法的验证应基于质量风险管理的原则进行。要清楚地知道各个验证项目在风险控制中的作用。整个质量控制策略中的某个具体的检验方法都不是独立的存在,而是一个整体。

除以上领域之外,现实工作中,方法学验证方面还有不少做法需要统一意见。比如清洁验证中用于检测残留物的检验方法、杂质追踪(用成品方法同时检验同一批产品的起始物料、中间产品、成品,以确定杂质来源与去向)、成品检验方法用于中间产品/粗品检验、同一公司研发部部门的方法学验证数据(如耐用性试验)在QC实验室如何应用、不同检验原理的不同要求(滴定法、DSC法、原子吸收法)等,都需要在监管部门、客户和生产企业之间达成共识。


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