虽然抗癌药物产品众多，但是像紫杉烷类药品市场规模长期维持10亿美元以上的产品并不多。因此，紫杉烷类药品的改良产品一直是研发热点。

那么，对于紫杉烷类药品的改良立项而言，哪些改良是难点？又有哪些方向的改良机会呢？

A 化疗界明星也得“对标”

化疗地位较高的肿瘤类别有哪些？

哪些肿瘤类别的化疗属辅助地位？

自上世纪下叶被发现以来，紫杉烷类药物就一直是化疗界的明星。因其高度抗癌活性，紫杉烷类药物是晚期卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌三大适应症的一线用药。

化疗是化学治疗的简称，即用化学合成药物治疗疾病的方法。在治疗中，患者普遍有明显的恶心、呕吐等副作用，给患者带来不适感，患者的依从性较差。

在肿瘤领域中，目前化疗地位还比较高的主要是细胞增殖快的肿瘤类别（如某些高度恶性淋巴瘤、小细胞肺癌、绒癌等），生长迅速，对药物也敏感，容易被化疗“彻底摧毁”，其特点是“不退则进”。化疗是其主要治疗手段，开始治疗时就要“除恶务尽”，中途停止则会“卷土重来”，往往会诱发肿瘤抗药性，从而导致再难彻底控制。在体质条件允许的情况下，一定要给予足够的巩固化疗，争取痊愈。

而对于细胞增殖并非很快、对化疗也不敏感的肿瘤（例如肝癌、肾透明细胞癌等），化疗的地位往往是辅助类的。对这类肿瘤，化疗的治疗原则为“减轻痛苦、点到为止”。

B 紫杉烷类立项核心问题

紫杉烷类原料药有哪几种？

上市产品有哪些？

新品申报情况如何？

仿制药一致性评价情况？

进入医保情况？

紫杉烷类是从植物中分离得到的抗肿瘤活性成分，并对已取得的活性成分的化合物进行结构修饰而合成的一系列衍生物。紫杉烷类药物主要包括紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛，以及具有紫杉烷骨架结构的衍生物。

紫杉醇主要从紫杉（红豆杉）树皮中提取，适应症为进展期卵巢癌的一线和后继治疗，淋巴结阳性乳腺癌的辅助治疗；转移性乳腺癌联合化疗失败或辅助化疗6个月内复发的乳腺癌；非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗；艾滋病（AIDS）相关性卡波氏肉瘤的二线治疗。

多西他赛是半合成化合物，从欧洲观赏紫杉的枝叶中提取出“10-脱乙酰浆果赤霉碱”（巴卡亭），半合成后成为紫杉醇衍生物“多西他赛”，适应症主要针对转移性乳腺癌，乳腺癌辅助治疗，转移性胃癌。

卡巴他赛也是一种化学半合成紫杉烷类小分子化合物，其在FDA获批的适应症为与泼尼松联用，用于接受过多西他赛治疗方案的激素难治性转移性前列腺癌患者的治疗。

直接从红豆杉树皮中提取紫杉醇需要大量的树皮，而取树皮会直接杀死树木，导致紫杉醇产量严重受限，并且受到环保主义者的抗议，属于“不可持续的资源利用方式”。而且，提取的紫杉醇的原料药价格比半合成紫杉醇的原料药价格高4倍以上。因此，现在国际市场供应的紫杉醇原料药多为多西他赛，我国年出口多西他赛数量已增至200公斤左右。

紫杉醇注射剂目前已上市了3个产品，分别为紫杉醇注射液、注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和注射用紫杉醇脂质体。其中注射用紫杉醇脂质体是南京绿叶制药的独家产品。注射用紫杉醇（白蛋白结合型）由新基原研上市，国产视同通过一致性评价的厂家2家，分别为石药集团欧意药业和江苏恒瑞医药。注射用紫杉醇（白蛋白结合型）曾一度传闻被列为“4+7”带量采购产品，但最终没有进入。

多西他赛注射剂仅上市1个产品，为多西他赛注射液。多西他赛注射液目前已申报一致性评价的厂家有2家，分别为正大天晴和江苏恒瑞。

卡巴他赛暂未获批上市。目前申报的企业超过10家，包括以5.1类申报原研企业赛诺菲（中国），以及以3.1类申报的国内厂家北京科莱博医药、常州方圆制药、哈尔滨誉衡药业/北京美迪康信医药、江苏奥赛康药业、江苏恒瑞医药、齐鲁制药（海南）、上海创诺制药、神威药业集团、石家庄智恒医药/上海金和生物、四川科伦药物研究院/北京阳光诺和药物、芜湖博英药业/科贝源（北京）生物医药/苏州雷纳药物/苏州颐华生物医药、西安新通药物、印度瑞迪博士实验室、浙江海正药业、正大天晴药业集团/上海医药工业研究院。目前仅四川科伦公开了其启动卡巴他赛注射液针对晚期实体瘤耐受性及药代动力学的Ⅰ期临床试验，以及用于经二线以上治疗进展的、不可手术切除局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的有效性和安全性临床研究的信息。

2017年，紫杉醇注射剂被列为医保甲类，多西他赛注射剂被列为医保乙类。两个产品都没有进入基药目录。

C “缺陷”中找机会

主流改良方向有哪些？

哪些方向有失败案例风险大？

口服剂型改良方向是否可行？

虽然国际医药市场上抗癌药物产品多达七八十种，但是像紫杉烷类药品市场规模一直维持10亿美元以上的产品并不多。因此，紫杉烷类药品的改良产品一直也是研发热点。

紫杉类药物抗癌效果不错，但也有缺陷。最大的缺陷是紫杉类药物难溶于水，需要使用特殊的溶剂溶解。其中最常用的是聚氧乙烯蓖麻油（CrEL），这个溶剂会在体内引起严重的过敏反应。为预防紫杉醇的过敏反应，临床上说明书或指南都要求用药前30分钟必须做复杂的抗过敏预处理：静脉注射地塞米松5～10mg，肌肉注射苯海拉明50mg，静脉注射西米替丁300mg。并且注射不能太快，注射一次紫杉醇需要长达3个小时。

目前国内已上市的紫杉类药物改良药是注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和注射用紫杉醇脂质体，多西他赛同类改良产品也有企业布局。

如表1所示，紫杉醇和多西他赛的改良方向大多数是雷同的。但是，多西他赛（前体）脂质体注射液、多烯紫杉醇浓缩注射液、注射用多西他赛（纳米粒）、注射用多西他赛干乳剂、注射用紫杉醇（聚双谷氨酸钠偶合型）、注射用紫杉醇聚合物胶束、紫杉醇（聚双谷氨酸钠偶合型）、紫杉醇（前体）脂质体注射液和紫杉醇脂质微球注射液，都在申报临床就有不予批准的案例。

2013年以来，紫杉醇改良药的热点是注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和胶束类药物（注射用紫杉醇胶束和注射用紫杉醇聚合物胶束）。多西他赛目前启动临床的改良药有注射用多西他赛脂质体和多西他赛脂质微球注射液。

口服剂改良方面，注射用的5-FU的化合物前药改良成卡培他滨口服药的成功案例，激励只有注射剂上市的抗肿瘤药改口服成为改良型药物的新方向。

紫杉醇目前申报的口服药以2.2类新药申报的是重庆惠源医药和Athenex联合申报的紫杉醇胶囊，以2.4类和5.1类申报的是韩国大化制药和诺迈西（现为海和生物）联合申报的紫杉醇口服液。其中紫杉醇口服液已在韩国上市并且是全球第一个批准的紫杉醇口服制剂。目前仅紫杉醇口服溶液（RMX3001/DHP107）治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床研究，目标临床试验人数约400人。多西他赛暂无此方向的改良新药申报。

小结<<<

紫杉烷类药物市场潜力大，药物自身原因导致患者不良反应较大。改良紫杉烷类药物有临床需求，紫杉烷类改良药物一直都是改良型新药类中最受关注的药物。

然而，从目前注册和获批情况来看，进入临床阶段的药物并不多，这主要是因为改良型新药需要证明比已上市产品相比更有临床优势。此外，紫杉烷类药物改良新药的工业化生产难度较大，也将是制约改良型新药MAH的关键因素。

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