为推动ICH指导原则在我国的转化实施，CDE最近对其组织翻译的24个ICH指导原则中文翻译稿公开征求意见，本文针对Q1有关稳定性试验方面的内容与业界探讨。

ICH目前共发表了5个稳定性方面的指导原则，数量之多至少说明两个问题：一方面，ICH非常重视这个问题。我们知道，药物的安全性和有效性最有力的证据就是临床试验，也就是说，只有临床试验样品才有直接的安全性和有效性证据，其他样品只能通过证明与临床试验样品一致/等同来证明其安全性和有效性。稳定性的目的就是证明产品在时间上的一致性，即在规定的储存条件下产品在一定时间内的变异是可接受的。

另一方面，ICH在安全性问题上的认识是不断发展深入的过程。一开始，业内仅就新原料药和制剂的稳定性试验（Q1a）达成共识，包括强制降解试验、批的选择、包装容器、规范、试验频率、放置条件、稳定性承诺、评价、说明书/标签等框架性内容。接着开始就新原料药和制剂的光稳定性试验（Q1b）、新剂型的稳定性试验（Q1c）、新原料药和制剂的稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法（Q1d）、稳定性试验数据的评价（Q1e）、生物技术/生物制品稳定性（Q5c）等更加具体的作法达成协议。当然，在之后的其他原则中，如Q12药品生命周期管理的技术和法规考虑中还零星分布着部分要求。

灵活性与严谨性

相对于2015年版《中国药典》和《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则、中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》、《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》，ICH的稳定性指导原则更具灵活性和严谨性。

也许是考虑到指导原则使用人认知水平的原因，中国的稳定性指导原则都将检验项目规定得比较详细。如化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则就规定，“原料药的考察项目通常包括：性状（外观、旋光度或比旋度等）、酸碱度、溶液的澄清度与颜色、杂质（工艺杂质、降解产物等）、对映异构体、晶型、粒度、干燥失重/水分、含量等。”

另外，“还应根据品种的具体情况，有针对性地设置考察项目。如聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；无菌原料药的细菌内毒素/热原、无菌、可见异物等。”而ICH则仅原则性规定：“稳定性研究应检验那些在储存期间易变化的、可能影响质量、安全性和/或有效性的项目。”并强调应采用经论证能指示稳定性的分析方法。“方法的指示性”很重要，有时候我们可能会忽视稳定性样品检验与放行检验对方法要求的不同。FDA也强调，用于稳定性试验的检验方法，必须进行强制降解试验以证明其指示性，而仅用于放行检验的方法没有这个要求。

由于企业的资源是有限的，用在这里就不能用在那里，ICH在科学减免试验方面投入了很多精力，比如新剂型稳定性试验减免、括号设计法和矩阵设计法等。

当然，除强制降解试验（包括光降解）、长期稳定性试验、加速稳定性试验及Q12对变更过程中稳定性试验的原则性要求外，笔者还未注意到ICH对其他类型稳定性试验的规范性要求。如使用过程中的稳定性试验、冻融试验、运输稳定性等，现实生产中急需在这方面形成统一的意见。如小容量注射剂、乳剂储运过程中可能遇到冷冻天气，需要进行冻融试验；多剂量包装反复开包装，需要模拟使用过程进行使用稳定性试验；注射用浓液、粉针需要使用不同的溶媒临用现配，需要进行配制后溶液的稳定性等。

化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则要求上，“对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。”但仅一笔带过，指导性并不算细致。

变更注意事项

变更对稳定性试验的要求，目前处理起来相对比较棘手。什么样的变更必须要进行稳定性试验？选择哪些项目检验？哪些项目可以不做？取样频率如何安排？如何桥接之前的稳定性试验数据？如何确定复验期/有效期？

这对于变更比较频率的企业来讲，没有统一的指导性意见。企业通常采取的策略是按最严格的方式来，但如此资源浪费不说，还从某种程度上阻碍了技术进步。

比如某企业原来采用50ml中硼硅玻璃瓶包装原料药，装量为20g，后来想改为同一包装形式的大瓶子，100ml包装50g，一开始质量风险评估认为，包装形式一致，密封性能一样，包装内剩余空气更少，对产品稳定性应该更好，可担心没有稳定性数据支持，只得作罢。

某原料药生产规模放大5倍，改变第二步反应使用的氧化剂，之后的两步反应及最后结晶精制步骤没有改变，晶型和杂质谱（有机杂质、残留溶剂、元素杂质）一致，本想不重做稳定性试验，担心客户和监管方不认可，只得重做。

还要考虑，稳定性试验工作周期较长，往往需要2~3年，期间偶尔发生一些异常情况，如稳定性试验箱停电导致温湿度短期偏离该如何处理？OOS、OOT如何处理？稳定性试验数据本身的质量该如何评价？这些问题同样需要统一意见。

作为业内人士，笔者呼吁ICH尽快出台更多的稳定性试验指导原则，以方便企业、客户和监管方更好地沟通。

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