规范超适应症滥用

1月10日，国家卫健委举行2019年第一场例行新闻发布会。会议透露，今年重点研究制定一系列癌症治疗的临床路径和用药指南，尤其要明确对新型抗肿瘤药物在病理、特护用药等方面的指导要求。同时，加快形成以临床价值和需求为导向的国家药物政策部门会商联动机制，以抗肿瘤药物等为试点，开展临床用药综合评价。传递出来的信号很明确：PD-1等药物临床使用将全面规范。

2018年，4个PD-1在国内获批卷起阵阵热浪。K药更是以在中国上市仅3个月实现单药销售约5.5亿元而增强了各界对PD-1/L1市场的遐想。O药及抢在新年前获批的拓益、达伯舒等马力全开。2019年国内外PD-1临床试验仍在惊心动魄演绎着“速度与激情”，但需要引起高度重视的是，目前国内PD-1药物销售有很大部分来自超适应症使用，且多是来自患者的自发要求或推动医生处方，“OK”药在美国批准了很多适应症，国产PD-1也将争先恐后地陆续上市，强化新型抗肿瘤药物的规范、合理使用刻不容缓。

警惕滥用构建综合评价体系

国家卫健委发布的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则（2018年版）》培训项目近日已全面启动，旨在进一步规范新型抗肿瘤药物临床合理应用。

中国抗癌协会肺癌专委会主委、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任医师陆舜教授在接受采访时表示，“临床上药物滥用的例子不少，如企业先申请小瘤种适应症，获批后再通过超适应症推广来扩大使用范围，这种苗头值得警惕。肿瘤免疫治疗CSCO指南就像是GPS，但临床应用指导原则像交规，接下来临床领域的‘交规’教育很重要。”

值得探讨的是，如果患者有要求是否能“超适应症”使用？若可以，应遵循什么原则给药？“每个药都有各自的适应症，而这些适应症获批的依据是有非常强烈和令人信服的临床试验结果。如果国外有批适应症，而国内尚未申请该适应症的PD-1，患者要求医生使用怎么办？特殊情况下的使用依据为其他国家或地区药品说明书中已注明的用法，国际权威学协会发布了诊疗规范、指南，国家级学协会发布的经国家卫健委认可的诊疗规范、指南的可以用，但在国内外都未批相应适应症，是绝对不可以在临床上使用的，即使是病人要求也不行。”广东省人民医院终身主任吴一龙教授坦言，一是缺少临床证据，二是有些新药不良反应和毒副作用不一定都清楚了。

据了解，目前国内PD-1市场的销售有很大部分来自超适应症使用。且中国市场暂时还没有用于疗效预测评估的PD-1伴随诊断获批上市，这对临床医生在制定治疗决策时，如何评估患者从免疫治疗中获益提出了挑战。吴一龙认为，“免疫治疗2.0时代强调精确。要借助新一代生物统计学的分析方法建立综合评价体系。如对肺癌重新分型，可分为免疫过敏型、免疫沙漠型、免疫炎症型，根据对疾病的重新定义制定联合治疗方案。”对此，陆舜非常认同，“美国FDA批准免疫治疗MSI-H的瘤种，是把以解剖为定义的肿瘤跨越到以生物学为定义的肿瘤，必将对未来治疗格局产生深远影响。”

而从PD-1药物营销的角度讲，有市场人士判断，“规范用药就意味着之前来自于患者主动推动医生处方的力量会减弱，接下来真正考验的将是企业的渠道扩展能力、学术服务能力和市场准入及资源整合能力。”

适应症开发拼后劲

事实上，PD-1要做大，除已有适应症，远方在其它适应症。吴一龙呼吁，“企业要加快推进新适应症的开发和注册申请，在获批适应症数量上尽快与欧美国家能同步。”

这不只是临床专家的呼声，更是PD-1成长的必杀技。日前，由BMS与小野制药联合开展的O药治疗晚期或复发性食管癌的Ⅲ期临床研究公布顶线结果，与化疗组相比，O药组OS实现显著延长。O药全力扩大适应症旨在带来不同治疗领域市场容量的扩增，进而抵御来自K药咄咄逼人的压力。

尽管PD-1药物已批准很多适应症，但肺癌是其最大的市场，正是这个市场的争夺给了K药弯道超车的机会。新增适应症从而迅速扩大药物市场规模，成为各大药企抢占市场和差异化竞争的重要策略。

当年O药获批用于晚期鳞状非小细胞肺癌二线治疗时，二季度的销量较上季度增速高达509%；K药的销售额历史变化也显示了类似的规律，但K药在中国的肺癌一线适应症上市申请给O药形成巨大的压力。

事实上，国产PD-1对新适应症的开发更为迫切。以黑色素瘤为例，我国每年新发病例约2万例，且恶黑有不少亚型。从2018年君实公布的JS001数据看，若是治疗慢性太阳暴露型恶黑用拓益疗效好还便宜。但非常遗憾，中国有75%的患者属于肢端和黏膜恶黑，这两种亚型恶黑，拓益的临床数据并不理想。

怎么办？它们开展了联合阿西替尼Ib期临床试验，以补全在黏膜恶黑治疗的短板，同时开发新适应症。前不久，JS001联合白蛋白紫杉醇治疗初治IV期或复发转移三阴性乳腺癌的Ⅲ期多中心、随机、双盲对照研究，同时在鼻咽癌、胃癌等瘤种适应症正处于临床研究阶段。前述市场人士认为，“开发新适应症是一场速度和激情的游戏，动作稍慢就会很快发现正在被淹没，在适应症开发方面，国内企业后劲有待提高。”

信达同样是选择小癌种获批上市的策略，若产品能迅速占据C位就算抢到先机，其对新适应症的迫切性仍不比君实低。目前其在NSCLC、胃癌等新适应症全力推进；百济神州则开展BGB-A317食管癌、肝癌等适应症的国际多中心临床已进入Ⅲ期临床。相对而言，从适应症覆盖上看，恒瑞在肝细胞癌、非小细胞肺癌及食管癌适应症上都已进入Ⅲ期临床，同时胃癌、霍奇金淋巴瘤适应症进行到Ⅱ期临床，相比其他公司在适应症上更具优势。2019年他们需用更新的临床数据争长短。

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