2018，IO浓墨重彩这一年

再过一天，2018年就要进入历史了。而2018年，绝对是要作为肿瘤免疫治疗（IO）中的重要一年载入史册的。

虽然在120多年前，美国科雷医生的“科雷疫苗”就已经让一位病人成为史上第一个通过免疫治疗治愈的肿瘤病人，但在之后的半个多世纪，免疫治疗一直受到质疑甚至打击。而在2018年，科学界终于以诺奖的形式向这位先驱者致敬，并给这100多年来对肿瘤免疫治疗的争议画下了句号。

检查点抑制剂

[印迹1]PD-1在中国迈开大步

今年6月，中国药监局（NMPA）批准了百时美施贵宝研制开发的PD-1抗体药纳武利尤单抗注射液（nivolumab，Optivo，简称“O药”）的进口注册申请。7月，NMPA又批准了默沙东PD-1抗体帕博利珠单抗注射液（pembrolizumab，Keytruda，简称“K药”）上市。这两个产品的上市，让中国患者不再需要期待国外“药神”的到来。

而就在2018年最后一个月，也在PD-1领域，NMPA又先后批准了江苏君实开发的特瑞普利单抗和苏州信达研发的信迪利单抗上市，给国人送上了一份新年大礼。紧随其后的还有恒瑞、百济的同类产品也在积极申报上市中。另有其他20多家公司产品在开展临床或申请临床。

笔者在2018年开年时提到，在目前国内的抗体生产能力下，PD-1产品远远无法满足中国肿瘤患者的需求，因此在今后数年中形成百花齐放的局面并非没有可能。

也许国外大公司已经意识到即将到来的市场竞争，在获得批准后，默沙东宣布K药在中国市场大幅降价。这对于中国企业进入这个市场来说，无疑是一种压力。看来，中国企业不单要在产品疗效上与国外同行竞争，还需要在生产技术和成本上下功夫。但无论如何，市场竞争的结果势必让肿瘤患者成为赢家。

[印迹2]“联合用药”疗效且行且看

各种检查点抑制剂产品先后获批并在临床上的普遍使用，引起了围绕检查点抑制剂的一系列新的治疗方法的研究。

在上半年的ASCO会议上，通过“联合用药”来提高检查点抑制剂的疗效仍是大方向。包括检查点抑制剂之间的联合用药（如PD-1+CTLA-4抗体）、检查点抑制剂和其他免疫激活剂（如TLR-9激动剂）联合用药、检查点抑制剂和激酶靶点药物（如HDAC抑制剂）、检查抑制剂与其他化疗药物的联合用药，以及检查点抑制剂和个性化肿瘤疫苗的联合用药等。

这些联合用药从不同角度弥补了检查点抑制剂的非特异性免疫激活的缺点，但具体疗效如何，我们拭目以待。

[印迹3]寻找下一个PD-1级检查点抑制剂

另一个研究方向是进一步开发新型的检查点药物。

检查点是在细胞生命循环不同阶段关键点上决定细胞生死走向的控制性信号蛋白。现在研究比较多、作用比较明确的检查点有数十个。这些检查点可以分为两大类，一类检查点在被激活后可以促进细胞生长，进入下一个阶段，对应的是检查点激活剂；而另一类则抑制细胞生长，进入静止或死亡通道，对应的是检查抑制剂。

在研的类似PD－１的抑制性检查点药物中，LAG－３抑制剂尤其受到注意。和PD-1相似，LAG-3也在T-细胞激活后表达，并可通过MHC-II的激活抑制T细胞的活性。因此LAG-3长期以来被认为是一个潜在的免疫治疗靶点。BMS正在这个靶点上下注，希望成为下一个PD-1级抗体。

[印迹4]检查点激活剂酝酿突破

在开发新一代检查点抑制剂的同时，研究人员的关注点也转向检查点激活剂。激活性的检查点（如CD28、4-1BB）已被用在新一代CAR-T中用于提高CAR-T的活性，直接通过抗体刺激免疫细胞表面的激活性检查点的研发工作也越来越多。

到目前为止，至少有30多个这样的临床试验正在进行中，研究对象包括CD40、GITR、OX40、4-1BB、CD27、ICOS这样的热门靶点。其中ICOS通道还是今年“科雷奖”获得者Padmanee Sharma 博士的研究成果。GSK目前已经拥有至少两个免疫检查点激活抗体，包括针对OX40的GSK3174998和针对ICOS的GSK3359609。就在刚刚过去的11月份，GSK又宣布开始了一个ICOS抗体联合治疗的临床。

目前检查点激活剂中还没有明显的赢家，我们期待明年会有这方面的突破性进展。

小车家族

[印迹1]CAR-T在中国已经拥挤

在过继性细胞治疗方面，今年的一大亮点可能就是我国在3月份快速批准南京传奇生物科技公司基于BCMA靶点的CAR-T产品的临床试验。而在申报临床之前，传奇已经用这个产品治疗了35例复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者。因此这次批准有一点“事后追认”的意味。虽然下半年发生了对传奇临床申报资料的质疑，但这并没有阻止这个产品继续开展临床试验。

其实，我国基于CAR-T细胞治疗的研究在过去两年已经发展得非常普及。传奇的CAR-T并非唯一的申请临床的产品。到今年10月为止，NMPA接收的类似临床申报已经达到14个。而已经在卫健委登记的“临床研究”则已超过150个，但绝大部分这些项目未来申报临床的意愿并不强。其中一个关键原因就是目前CAR-T靶点很少，同质竞争激烈。同时，由于细胞产品生产方面的局限性，每个CAR-T产品形成大规模市场的可能性并不大，这让很多投资人却步不前。

国外医药巨鳄也在进一步涉足中国市场。今年８月，西比曼集团（CBMG）与诺华达成协议，成为诺华KYMRIAH的全球生产家。诺华为此投资西比曼4000万美元。而在这之前，位于上海的复星医药与凯特公司（现已被为吉利德公司收购）成立复星凯特合资公司，生产YESCARTA。

到今天为止，这两个产品都还没有得到中国NMPA批准。即便获得批准，报出天价的KYMRIAH和紧追其后的YESCARTA能否得到中国患者和医保的埋单，还是未知数。

[印迹2]CAR-M技术开发公司获大额投资

除了CAR-T之外，过继性细胞治疗大家庭也增加了几个新成员，基因修饰巨噬细胞的CAR-M就是其中一个。今年“科雷奖”中的免疫学基础研究奖被授予美国西奈山医学院的Miriam Merad教授，以表彰她对巨噬细胞和树突细胞进一步分类的开拓性研究。

Miriam Merad教授的工作揭示了巨噬细胞在抗肿瘤免疫中的两面性：M1（杀伤）和M2（修复）。如果把巨噬细胞固定在M1状态，就可以大大提高其抗癌作用。

根据这个原理，美国免疫治疗公司Carisma开发了一种技术，不但可以把巨噬细胞“锁定”在M1状态，还可以给巨噬细胞装上一个CAR，成为新型的“CAR-M”细胞。Crisma公司在今年6月获得5300万美元投资。

[印迹3]CAR-NK攻克实体瘤“堡垒”

与CAR-M相比，CAR家族另一个成员 CAR-NK得到了更多关注。

NK细胞是我们“固有免疫”中一个重要的成员， 用以进攻受到病毒感染的细胞或者任何处于一种“非健康”状态的细胞（例如肿瘤）。经过CAR的装饰，NK细胞也会转身变为类似CAR-T的抗癌武器。虽然NK的杀伤能力不能与T细胞相比， 但由于NK细胞释放细胞因子的力度要小得多，也因此要安全得多。NK细胞也不受患者HLA亚型的限制，有望成为“Off-the-Shelf”产品。

在11月召开的肿瘤免疫治疗协会年会上，美国AD安德森肿瘤研究中心的研究人员报道了他们用脐带血分离的NK细胞制备的不受患者HLA亚型限制的CAR-CD19-NK细胞的“First-in-Human”临床试验结果，这个试验得到了77%的应答率，但没有一个患者发生细胞因子释放症（CRS）。

更重要的是，CAR-NK已经在动物实验中显示了抗实体瘤的作用。这是CAR-T至今难以攻克的堡垒。因此《科学》杂志在今年9月发表文章指出，基因修饰的NK细胞很可能成为下一个免疫治疗的新星。

肿瘤疫苗

[印迹1]Granite-001进入FDA“快速通道”

治疗性肿瘤疫苗在2018年也有新的进展。

虽然投入开发肿瘤疫苗的公司远不如开发检查点抑制剂和过继性细胞治疗的企业多，但是到目前为止，在美国临床试验网注册的有关肿瘤疫苗的临床试验已超过1000个，其中有近50个专注于基于新生抗原（NeoAntigen）的个性化肿瘤治疗性疫苗的研发。

肿瘤疫苗研发在发展规模上落后于其他几种方法的一个重要原因，是因为它与其他被动性或非特异型免疫不同，疫苗的疗效有赖于患者自身免疫功能的提高和应答。这对于肿瘤晚期病人或者接受多次化疗或放疗的患者来说，并非一件容易的事。因此，通过疫苗产生抗肿瘤主动性免疫必须考虑到病人的免疫状态和生存预期。从疗效角度出发，早中期患者有可能对主动性免疫产生应答。因此，在评估治疗性肿瘤疫苗的临床疗效时，需要考虑到患者自身的免疫条件。

当前处于舞台中央的基于肿瘤新生抗原的治疗性疫苗领域中，美国和欧洲的几家公司继续领军，中国公司紧追其后。

在2018年国际新生抗原高峰会议上，位于美国西部的Gritstone和美国东部的Neon均汇报了他们的临床试验的最新进展和下一步的发展计划。

就在会议结束后不久，12月20日，Gritstone宣布美国FDA给予治疗直结肠癌的 Granite-001“快速通道”待遇（Fast Track Designation）。该产品是一个基于患者肿瘤新生抗原的个性化治疗性疫苗。

[印迹2]“冷肿瘤”变成“热肿瘤”

12月19日，《自然》杂志发表两篇重要的有关基于新生抗原的治疗性肿瘤疫苗的文章。与2017年发表的两篇文章不同，这一次肿瘤疫苗针对的并非黑色素瘤，而是非常困难的胶质母细胞瘤。

胶质母细胞瘤病情发展比较快，一年生存率只有40%，五年存活率非常低，属于高度恶性的肿瘤。从免疫角度看，这种肿瘤中很少有免疫细胞浸润，因此被认为是一种“冷肿瘤”。冷肿瘤的另一个特点是基因变异导致的肿瘤新生抗原比较少。这给特异性肿瘤免疫治疗带来很大难度。

而在由美国达纳-法波癌症研究所以及德国海德堡大学医学院（同时也是德国肿瘤研究中心）的科学家开展的临床中，肿瘤疫苗均达到不错的效果。在德国试验中，80%～90%患者产生特异性T细胞以及记忆细胞。而在复发肿瘤中发现了大量的T细胞浸润。这种现象在美国的临床试验中也观察到了。

也就是说，免疫治疗把“冷肿瘤”变成了“热肿瘤”。美国研究人员还通过追溯免疫产生的特异性抗肿瘤T细胞，发现这些T细胞会转移到肿瘤。这些都说明——肿瘤免疫发挥作用了。

虽然这些临床试验中的患者人数还很少，患者的生存和其他治疗手段（如手术切除）关系如何还有待进一步研究，但从免疫反应来看，治疗性肿瘤疫苗的前景是毋庸置疑的。对于正在积极开展治疗性肿瘤疫苗的研究人员来说，这两篇报道无疑是最好的圣诞节礼物。

[印迹3]中国建立肿瘤基因数据库

新生抗原的确认和优选要依靠大量的肿瘤基因数据库和强有力的AI软件支持。Gritstone公司的成功来自其开发的AI平台EDGE和国外长期以来累集的大量公开的肿瘤基因数据库。而中国企业要赶上这趟车，除了需要深度开发自己的分析软件外，急需具有中国人群特点的肿瘤基因数据库。

今年7月，在秦叔逵教授和李进教授等人倡导下，通过中国临床肿瘤协会（CSCO）建立了由35家国内大型三甲医院肿瘤临床专家共同参与的基因信息平台。这一数据库的建设将使中国企业、研究所、医院逐步摆脱对国外数据的依赖，从而大大推动中国人群的个性化肿瘤治疗。

结语<<<

总之，对于肿瘤免疫治疗来说，2018是一个不错的丰收年，给了我们新的思路、新的产品和新的希望。

但是，在回顾2018免疫大事的过程中，我们也不能忽视像“基因编辑婴儿”这样的负面事件。这个事件的中心是通过基因编辑改造一个可能导致艾滋病毒感染却很重要的细胞因子受体CCR5。由于HIV表面蛋白gp120是天然的CCR5配体的类似物，因此HIV病毒可以借力CCR5达到进入免疫细胞的目的。虽然有一小部分欧洲人具有CCR5-D32变异因而获得较强的抗HIV感染能力，但同时也导致个体对其他病毒的易感性。撇开肇事者其他动机不说，假如这次试验的目的是预防HIV感染，那么这种基因改造不但没有必要，而且有害。

这也说明，我们今天对于免疫系统的认识依然非常不足，通过不同方法改造或改进免疫系统以提高各种不同免疫功能的道路依然艰难。

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