徐霆：自主研发两次变轨 从凝血Ⅷ因子到PD-L1抗体

一个人在工作中高度运转，一旦停下来，就会开始思考忙碌的意义。康宁杰瑞董事长兼总裁徐霆现在亦是如此。

他说，自己从没想过公司发展会这么快。所以，他还在寻找一种平衡，关于研发者和管理者之间身份的转换。他有时候会在夜里醒来，然后陷入思考：“我做这些，究竟有什么意义？我不做，别人也会做。”但是，黑夜过后，他依旧是康宁杰瑞的创始人，会全身心投入工作，解决问题。“解决不了的问题，我就接受，找到共生的方式就好。”

2009年，因为想要在中国研发凝血Ⅷ因子，徐霆回国，创立了苏州康宁杰瑞。自此，从凝血Ⅷ因子到生物类似药到今天重点考虑肿瘤药物研发，将近10年的时间，徐霆不断调整公司的发展路径，顺势而为，走出了自己的一方天地。

他始终认为，规模小而精的企业最具活力，也最能产生价值。在中国生物医药史上具有重要意义的当下，徐霆的目标是，集中精力先把新一代PD-L1抗体KN035推上市。

为什么选择单域抗体

KN035这一抗体和目前行业里的大部分在研抗体不同。“第一，这是一个单域抗体，第二，可皮下注射，而非静脉注射。”徐霆解释。

作为全球首个进入临床开发的PD-L1单域抗体，KN035具有可皮下注射、常温下稳定等优点，从而提高用药依从性，改善肿瘤病人生活品质，对实现将肿瘤作为慢性病长期管理的目标具有重要价值，与目前已经上市和在研的PD-(L)1抗体相比有明显差异化的优势。在美国、日本和中国，先后已有400多名病人参与KN035的临床试验。

KN035进入临床后期开发阶段，针对胆管癌的Ⅲ期临床试验和MSI-H实体瘤的Ⅱ期临床试验已经在中国展开。在10月19-23日举行的欧洲肿瘤内科协会（ESMO)2018年大会上，KN035在美国的I期临床数据以海报报告的形式公布。

徐霆并非一开始就很明确要做这类抗体。2011年前后，在以BMS和Merck为代表的生物制药公司研发推动下，PD-1/PD-L1成为研发热点。当时，康宁杰瑞启动免疫药物研发项目，研发全人源等在内的抗体，企图发现特性更好的抗体。

2013年，BMS发布了两篇关于PD-1和PD-L1大型I期临床结果的文章，最后BMS选择了PD-1。徐霆判断，未来几年这类产品将极具竞争力，可能出现产品同质化问题。如果自家的产品还在临床阶段，市场上已经有同类产品上市，市场价值就会大打折扣。“一定要找出产品之间的差异性。”

单克隆抗体的复杂结构和高昂的生产成本，限制其临床使用的广泛性。随着生物技术进步,抗体朝着小型化基因工程单域抗体发展。在寻找差异化的过程中，对比几个候选物，徐霆发现，源自骆驼科的单域抗体不仅分子量小、稳定性好、活性高，同时表现出免疫原性低、毒性小、对肿瘤组织穿透性强的特点。

皮下注射是趋势

研究单域抗体的企业在全球范围内依旧是少数。今年9月3日，EMA批准赛诺菲纳米抗体药物Cablivi（Caplacizumab）用于治疗成人获得性血栓性血小板紫癜（aTTP）。Cablivi成为首个上市的纳米抗体药物。此外，FDA已经授予Caplacizumab优先审评资格。随着Cablivi上市，这个领域或将重新获得关注。

由于此前的研发者多数失败，可供参考的数据很少。徐霆申报IND的时候，尚无任何人体数据，FDA对首次临床要求很高，KN035申报难度不小。所以，徐霆寻思找合作伙伴完成KN035的开发。机缘巧合，2015年，有10年美国FDA新药评审经验的龚兆龙加入思路迪。两人是多年好友。于是，康宁杰瑞和思路迪达成合作开发协议，而后，KN035顺利在美国获准开展临床试验，成为国内第一个申报临床的PD-L1靶点的单抗药物。

看上去，PD-L1比PD-1好一点，但这并不具备明显的竞争优势。“当时，我们判断未来癌症治疗的给药途径会发生变化，皮下注射是趋势，所以除了在抗体形态方面作了新的探索，给药途径选择皮下注射。”回忆起刚开始研究KN035的种种判断，徐霆很淡然。

实际上，下决定的时候，他有过一番纠结。外界认为，抗体和蛋白质必须经过静脉给药。尽管人们一直在研究不同蛋白质和抗体药物的递送方法，但生物制剂很少有能口服给药的潜力，皮下注射同样缺乏研究。

“未来静脉注射的产品会越来越多，我进入这个领域能解决什么不一样的问题呢？”徐霆分析了2012年公司所处的环境。在他看来，康宁杰瑞并非别无选择。通过此前生物类似药产品转让，公司已经实现盈利，有选择和尝试的空间。

于是，他精准定位KN035的市场，主要针对静脉输液不耐受、静脉萎缩、不愿意静脉输液人群，下一步则用于维持治疗或者辅助治疗，强调患者用药依从性和可及性。“从目前的试验来看，皮下注射除了疗效，还带来了安全性优势。”

紧盯临床市场

药物研发的最终目的是上市，在徐霆看来，产品的商业价值是第一位，最终要回归市场。

传统的癌症治疗，静脉注射要住院，会占床位费、服务费和耗材费用，在医保控费的大趋势下，静脉注射相对减少。同时，肿瘤今后将变成一个可控的疾病，长时间静脉注射会导致静脉萎缩。徐霆畅想，未来肿瘤药物可以让患者直接在家里自己皮下注射。由于用药方便和患者依从性好，皮下给药品种上市后，更容易取得市场占有率。

当下抗体研发的火热程度印证了徐霆当初的判断。截至8月1日，国内已有34个PD-(L)1单抗获CDE受理（国内企业28个，国外企业6个，包括已上市的2个品种）。临床试验登记平台显示，国内公开登记的PD-(L)1临床试验已有133项，涉及14家国内企业的16个品种，6家国外企业的6个品种；从临床阶段看，Ⅲ期临床56项，Ⅱ期临床32项，Ⅰ期临床35项，其他10项，Ⅲ期临床占比达42%。

徐霆遵循自己的科学和商业原则。在他看来，科学家研发的产品并非和别人不一样就是好的，一定要紧盯临床市场。“临床需求有两种，一种是无药可医，另一种是同领域竞争下的临床优势。”

“说实在的，一旦创业，商业就是一道躲不过的门槛。基于商业和科学的判断，如果你能够发现别人发现不了的东西，那么剩下的市场就是你的。”徐霆提到。

业务分拆聚焦定位

2018年，康宁杰瑞好消息不断，除了N035，其PD-L1-CTLA-4双抗KN046、Her2受体双表位双抗KN026相继进入临床I期研究阶段。徐霆将PD-L1作为一个结构单元，逐步实施多功能抗体研发计划，KN046就是后续产品线产品。

近10年，徐霆在坚持大分子开发的方向上，不断调整产品管线。成立公司的初衷是从事凝血Ⅷ因子的成药开发，随着技术进步和新市场机遇出现，逐步拓宽生物创新药和生物类似药领域。2015年，公司从生物类似药研发转型，投入自主创新药物研发。但这种创新并非针对全新靶点的发现，而是在经过验证的已知靶点里寻找创新。

在公司经营层面，江苏康宁杰瑞成功完成了A轮融资，募集金额超过1亿美元。2018年10月，江苏康宁杰瑞生物大分子药物研发与生产基地（一期）工程项目封顶。基于蛋白质工程技术平台的搭建，康宁杰瑞走出了自己的速度。

但外界存在一个困惑：苏州康宁杰瑞和江苏康宁杰瑞有何区别？徐霆强调，过去，江苏康宁杰瑞是苏州康宁杰瑞的子公司，而今年苏州康宁杰瑞将肿瘤业务，即肿瘤领域的所有创新管线产品、相关专利、技术平台、生产设施以及人员剥离到江苏康宁杰瑞生物制药有限公司。苏州康宁杰瑞和江苏康宁杰瑞两家公司完全独立，没有任何股权所属关系。作为一家独立的生物制药公司，江苏康宁杰瑞将具有早期自主研发、临床开发、生产及上市销售的全产业链综合能力。

这样一来，两家公司各自负责的业务板块愈发清晰。苏州康宁杰瑞将继续从事蛋白质药物平台技术开发，江苏康宁杰瑞则专注于肿瘤产品后期临床研究，启动部分肿瘤新靶点创新药物的探索发现。

“肿瘤药物的研发特别复杂，可能针对多个适应症做多年研究。一个产品能够有几个适应症同步推进，已经很了不起，我们需要集中注意力做肿瘤药物研发，所以就分拆成两个独立的公司。”徐霆解释。而这也是他对公司规模小而专的追求。

做小而专的公司

“公司规模可以不用太大，这样管理起来更轻松。”徐霆提到，公司发展太快，他越发觉得，管理一个大公司并非易事。采访期间，不断有员工敲门进来和他沟通事情。他坦言，自己还没有完全从科学家过渡到企业管理者的身份。

怎么办？他想，既然管理不了大的公司，那就分拆成多个独立的公司，做股权投资和技术转让，同样可以保证公司营收。2015年，将基于单域抗体分子影像技术转给愿意创业的员工，成立智核生物独立经营，康宁杰瑞每年定期获得一定收益。

智核生物的成立颇具师生之间传帮带的色彩。徐霆知道自己的员工想创业，考察他一年多时间，确定是一个能够办成事情的人。于是，徐霆把分子影像学平台交到他手里，由康宁杰瑞全力支持到临床，前期缺乏资金，徐霆就找朋友帮忙出资1000万元，康宁杰瑞以参股形式获得每年的利润分成。

“这样一来，公司将来每年都有一定的收入，蛮好的。”徐霆认为，“公司小的好处是可以让每个人充分发挥自己的作用，员工清楚知道自己在公司能够做的贡献，公司才会有活力。”真正给社会贡献价值和支持的往往是小微企业。

2015年下半年，江苏康宁杰瑞正式启动。江苏康宁杰瑞和苏州康宁杰瑞两个公司的距离，仅仅隔着苏州纳米科技园里的一条马路。员工在临时办公室里脚步匆匆，夜幕降临后，公司的灯光也印证着康宁杰瑞用自己的速度，驰骋在中国生物药研发创新的赛道上。

他对公司的未来也有规划。未来3年，苏州康宁杰瑞将继续加强蛋白质和抗体平台开发，同时继续研发抗凝、代谢、抗感染等非肿瘤领域的治疗药物，还可能寻求在细胞治疗、基因治疗等新产品领域的合作机会。对于江苏康宁杰瑞的3年发展愿景，徐霆表示：建好一期厂房，第一个产品获批，员工超过500人。

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以凝血Ⅷ因子为荣

康宁杰瑞成立将近10年，在自主研发的道路上做了两次改变。徐霆抱着要研发凝血Ⅷ因子的目的回到中国，2010年因为资金不足，把产品转让给正大天晴，以维持公司生存。

2011年，遇到施慧达的两位老前辈，徐霆简单介绍自己做了什么，做失败了什么，机缘巧合地获得两位老人的个人投资，公司得以进一步往前走，并将目标定在大分子新药和生物类似药。公司融资所得用于建设场地，技术转让所得用于进一步开发。到2015年，公司资金充裕了，徐霆就想做一些自己想做的事情，自主研发新产品，果断停掉生物类似药研发，转型，从而有了KN035等系列在研项目。

谈到自己的谋划，徐霆一脸淡定，谈到身份的转换，他又略带困惑，时代发展推着他往前走，而他一直保持着“顺势而为”的态度对待自己的创业，随时调整心态。

但在提到凝血Ⅷ因子的时候，徐霆脸上的笑容是藏不住的。这个产品目前属于正大天晴，已经进入报产阶段。采访的时候，提到凝血Ⅷ因子，他不由得脱口而出：“如果我来编写中国的生物医药发展史，第一个就写凝血Ⅷ因子。”笑容愈发明显起来。

这是个研发难度极高的产品，对中国患者有特殊的意义。当年，这个用于治疗血友病的药物始终无法进入中国。既然无法进口，那就在中国土地上自己研发生产一个。“我成立康宁杰瑞，就只是想把凝血Ⅷ因子做出来。”徐霆说，没想到，人生的轨道会变，企业也一样。因为资金不足，研发无法继续，他只能把它转让出去。

创业之路永不停息，他带着更多的在研产品，在中国生物医药史上留下了新的印记。（郑莹莹）

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