新生抗原疫苗：冬天里的一把火

11月的波士顿寒意已经很深了。围绕着麻省理工大学、哈佛大学和波士顿大学的查尔斯河面吹来的风，让匆匆行走的学子们收紧了衣领。这时，坐落在查尔斯河畔的Haytt Regency旅馆中，250多位来自中国、加拿大、法国、德国、意大利、日本、巴西、荷兰、挪威、新加坡、瑞典、瑞士、泰国、英国、美国、丹麦、西班牙等18个国家的科学家们正在进行一场热烈的讨论。会议的规模不大，但会议的主题“肿瘤新生抗原疫苗”却是世界前沿的研究工作。

近几年爆发性发展

肿瘤新生抗原（NeoAntigen）并非一个新生的概念。在过去几十年，由于基因变异而导致的肿瘤抗原（Mutated Tumor Antigens）一直得到很多人的关注和研究。

而这个领域之所以在近几年得到爆发性发展，主要有赖于新一代基因测序技术的快速进步，使得全面检测患者肿瘤变异成为可能。而最近基于肿瘤新生抗原的个性化疫苗取得的初战成功，也激励了全世界科学家。自2016年举行第一次有关新生抗原疫苗的国际会议以来，这个会议已经成为各国研发治疗性肿瘤疫苗的专家们定期交流的重要场所。

正如美国FDA有关官员在会议上提到的，相比于其他肿瘤免疫治疗方法（如CAR-T），治疗性肿瘤疫苗有其独特的优势。疫苗很少导致严重的免疫相关副作用，包括“脱靶”（Off-Target）现象和自身免疫（Autoimmune）疾病。同时，由于个性化疫苗可以提高特异性抗肿瘤T细胞反应，其治疗效果可远超过其他非特异性免疫治疗。事实上，在会议中，著名的独角兽Neon Therapeutics的报告就显示，患者在单独使用检查点抑制剂后没有观察到特异性抗肿瘤新生抗原T细胞株的产生。这类特异性T细胞株只有在同时使用基于新生抗原的治疗性疫苗后才可能发生。因此安全性和有效性成为个性化治疗性疫苗最重要的两大优势。

庞大的“精准”工程

一个成功的个性化疫苗有赖于高质量的新生抗原预测和分析。而精准新生抗原预测的困难来自以下两个方面。

首先是肿瘤基因变异的多样性。肿瘤变异是按照每百万碱基对中发现的变异数目来计量的。一般认为每百万碱基对中超过100个变异的就属于高变异。虽然这个数目看起来很小。但已经比人类自然发生的基因变异率高了五千到一万倍。同时因为人类基因组大约有30亿个碱基对，理论上讲，在高瘤变异负荷（Tumor Mutation Burden）的患者肿瘤细胞中就有可能存在上千种的变异。而其中可以选作具有治疗性的新生抗原大约在1%左右。

另一方面，我们免疫细胞表面负责递呈肿瘤抗原的HLA蛋白，也同样存在着上万种可能的等位基因（Alleles）。这些有时很细微的序列变化，导致不同等位基因递呈同一个抗原能力有很大的差异。

因此，把肿瘤变异多样性和HLA等位基因多样性结合起来就会发现，寻求一个适合某一患者的某一肿瘤新生抗原，是一个何等巨大的工程。

两种主流分析手段

到目前为止，分析和确定个性化新生抗原主要采用两种手段。

一是通过计算机（In Silico）进行分析和评估。这一理论性分析方法的一个重要基础，就是多年来国际上（主要是美国和欧洲）积累的大量的肿瘤基因变异和免疫原性的数据。这些数据库大多由每个国家相关研究部门牵头组建，如美国国家癌症研究所牵头的TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库，由世界各国科学家共享。正因为如此，包括中国在内的世界科学家们才能够迅速地赶上这个热潮，开展相关的研究和临床工作。

需要指出的是，由于人种的不同，国外数据并不完全适用于中国人。例如目前研究数据最多的HLA-A0201等位基因在美欧人种高达50%以上，而在中国人群中只有不到20%。也就是说，采用欧美数据来分析中国肿瘤患者的新生抗原，只能对小部分人有帮助。因此，如果我们要扩大对中国肿瘤患者的服务，建立这样一个国家级的共享肿瘤数据中心库是一件刻不容缓的事情。

但总体来讲，至今全球范围内肿瘤变异数据的收集还很有限，这也影响到对新生抗原预测的精准性。因此，通过实验手段来发现新生抗原也是很重要的一种途径。

由基因泰克研究人员开创的通过精准质谱分析来确认肿瘤组织中的新生抗原，是一种比较常用的方法。这种方法在采集患者肿瘤组织后，通过亲和层析取得患者的HLA蛋白及与其结合的多肽。这些多肽被洗脱下来后，便可通过精密质谱分析并与患者基因组对照获得氨基酸序列。由于患者HLA同时递呈大量的正常蛋白片段，因此在大量的多肽信号中找到带有变异的片段也并非易事。同时，因为经过实验室的各种处理，很多结合力较弱的新生抗原多肽片段很可能已经被丢掉了。因此，最终被发现的很可能只是新生抗原中的一小部分。

虽然每一种方法都有缺陷，但这两类方法（即理论和实验方法）可以相辅相成。通过实验发现的新生抗原，可以用来训练计算机软件；而计算机软件预测的新生抗原，也可以给实验方法提供指导并通过实验方法加以确认。我们对于个性化肿瘤新生抗原的认识，就是通过这样不断的实验和理论分析的循环而得到提高的。

小结<<<

尽管目前我们对于新生抗原的预测还不完美，但是若干个临床已经取得相当不错的结果。一个令人鼓舞的现象就是，在众多备选的新生抗原中，只要有少数几个打中了目标就有可能导致肿瘤的整体消退。这是因为治疗性疫苗在提供明确靶点的同时，也可能通过激活基础免疫而全面提高患者抗癌免疫功能。这与许多著名历史战役中，进攻方集中一点发起进攻而导致敌方全线崩溃有很多类似的地方。人类免疫系统这种自我学习和调整的能力，在某种程度上也给我们战胜肿瘤帮了大忙。

会议第一天的晚上，波士顿突然下起了2018年早来的第一场大雪。这让参加会议的很多人兴奋不已。也许在一片大雪中，才能让我们更加感觉到“冬天里一把火”的热度。

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