“意外”杂质不合格怎么办？发起统一变更

药品生产是一件非常严肃的事情，不允许随意变更。为此，药品GMP规范对变更控制有严格的管理要求，但是在产品生产过程中，不时会出现必须发起变更的情况，其中有些变更可能彻底改变产品的生产工艺，原料药缬沙坦中亚硝基二甲胺残留就属于这类情况。

个体变更难度大

作为一个独立产品，亚硝基二甲胺在化学制药领域可用于工业硫磺、抗氧剂、工业用溶剂、杀线虫剂。2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单将N-亚硝基二甲胺列入2A类致癌物。

其他医药产品中的亚硝基二甲胺残留超标是绝对不允许的，不论是工艺固有，还是其他辅助成分夹带。但药品生产工艺基本都是多年前确定下来的。在一个相对短暂的时间里，要对相关药物的生产工艺、质量标准进行调整或者发起变更实属不易。这就给相应产品的生产提出了严峻的挑战。

如果是生产人员或管理人员关注到这类信息，得出某物质在产品中可能存在，需要对相应检验方法进行研究确认、制定其限度的质量标准。若新研究的杂质限度很低，其测试方法选择将面临很大挑战。仅仅是监测方法也罢了，如果进一步延伸到生产工艺，比如该物质成为生产工艺的固有杂质，需要重新建立生产工艺或者优化工艺，基本上就意味着原来的生产方案被废止了。这不是一般社会力量所能承受的。抛开具体的产品注册方面的变更不谈，单独考虑工艺优化研究的工艺验证就需要很多工作量。

投资者也不能承受这样的变更风险。即便有优秀的工作人员，支持他完成某杂质成分的不合格带来的监测方法、质量标准研究，甚至完成了变更后的工艺验证、稳定性考察，要想通过注册的变更申请，也不是那么容易的事情。

统一变更管理

从业人员发起变更基本不能通过，企业管理人或投资人支持发起相应变更，依然有相当大的风险不能通过注册变更。从国家宏观政策层面要放松对变更的管理，就更不可能了。那么遇到某杂质被发现有高风险，需要进行相应的检测方法、工艺变更之类的情况，怎么办？

笔者认为，10年前我国血液制品行业采用的白蛋白分离方法变更，与这样的情况有些相似，变更前国内企业都采用利凡诺法分离血浆蛋白质，后来通过设置一个过渡期，在监管部门主导下，在最大限度采用既有设备条件下，变更采用低温乙醇分离法进行工艺验证。完成了工艺验证和稳定性考察后，统一采用变更后的低温乙醇分离法工艺进行产品生产。这是一种有统一部署、有组织、有计划的变更管理，确实是一种很好的管理模式。

如果采用统一管理下的变更管理，首先的基础性要求是有国内外同产业的经验可借鉴，或者有产业协会充分的预备工作。没有相应经验可以借鉴，或者没有比较确定的产业参数，就谈不上采用这种方式变更。从这个层面来说，国内制药业发展还不够，至少产业协会不够发达，不受重视，没有发挥相应作用。

血液制品的生产有国际大企业做技术支撑，本身低温乙醇法分离蛋白质技术比较成熟，有了同行业及行业协会的努力，使用先进技术进行迭代极有必要。其他领域，如化学制药、中药、中成药、中药注射剂，也有必要采用类似模式，强化产业协会及第三方技术服务的作用。

强化技术平台作用

化学仿制药本身就是仿制引进的产品技术，在引进过程中要考虑消化和更新，以及技术的成熟度和知识产权相关事宜。单单从产品技术和标准研究相关事宜的角度来看，通过国内外产业协会的协作，对产品技术进行全面、详尽的管理控制是没有问题的。

发起变更涉及到宏观统一调度，必然也需要统一管理。如亚硝基二甲胺残留带来的某些监测方法变更、质量标准变更、工艺验证变更（包括附带的设备设施变更），这些内容有必要参照我国新发布的质量标准修订稿管理意见，由企业评估后发起变更。这种有组织、有计划的变更管理模式避免了企业随意变更。从另一个层面来说，在保证产品质量和患者权益的同时，降低了企业变更管理的成本和风险。

这种因某些“意外”杂质不合格带来的产品检测方法及生产工艺变更的管理机制，力求最大限度降低产品质量风险，降低企业发起变更的困难。这种有计划变更的有效支撑是行业协会或第三方服务机构的努力。

因此，企业和监管机构有必要强化行业协会或第三方服务机构的作用，避免在技术保密的同时“捂得过死”，真到了最后“技术迭代”的紧要关头，出现无路可走的情况。制药产业有必要强化行业协会或第三方服务机构的产业技术平台作用，形成开放共赢、共同发展的良性合作机制。当然，也就不局限于变更控制的管理了。

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