肿瘤市场催升高效原料药产能

当前，高效原料药（Highly Potent API，HPAPI）的重要性日益凸显。虽然许多合同开发和生产组织（CDMO）声称自己拥有强大的复合物生产能力，但很少有生产商拥有高效化合物生产所需的设施、设备和专门人才，并且职业接触限值（OELs）不超过10μg/m3/8小时。为此，具有成熟专业知识的CDMO投资扩大产能，以满足HPAPI日益增长的需求。

外包快速增长

法国精细化学品和医药中间体、原料药生产商Minakem公司负责CDMO原料药和HPAPI活动的主管Claudio Salvagnini表示，市场调研公司估计，2017年全球HPAPI需求约为170亿美元，2023年将扩大至约260亿美元。这种快速增长主要来自全球肿瘤市场推动，许多高效化合物用于治疗癌症。根据有关市场报告，全球抗癌药物市场规模已经超过1000亿美元，且以两位数的速度扩张。

瑞士龙沙制药及生物技术公司（Lonza  Pharma  & Biotech）负责商业开发、原料药开发和生产的主管Maurits Janssen指出，用于抗癌药物的HPAPI比例已经从2015年的50%多增加到2018年的约60%，其余HPAPI应用于荷尔蒙、中枢神经系统等治疗领域。按照芬兰CDMO及原料药生产商Fermion公司营销副总裁Marko Salo的说法，许多罕见病也成为HPAPI的关注焦点，这些疾病使用高活性化合物治疗。

3/4的HPAPI属于新颖化合物，尤其是市场对精准药物和个性化药物的日益关注推动新型原料药开发，如抗体-药物偶联物（ADC）用于治疗特定的患者群体或病症。因此，创新是推动HPAPI市场增长的另一个重要因素。Salvagnini认为，虽然在制药行业的产品研发线中，生物药物数量不断增加，但HPAPI市场依然占据主导地位，预计未来5年小分子化学原料药仍占主导地位。

龙沙公司预计，由于部分含HPAPI的品牌产品陆续失去专利保护，未来几年，用于仿制药的HPAPI市场将呈现强劲增长势头。推动HPAPI产能需求增长的另一个驱动因素是，随着业内毒性数据的完善，很多以前不被认为是HPAPI的化合物，被归入HPAPI类。

预计HPAPI生产业务外包增长将快于HPAPI市场的增长。Janssen的解释是：“因为大多数创新活动发生在规模较小的新兴生物技术公司，这些公司本身没有生产能力，需要将业务外包。”

产能选择有限

Minakem最近的一项调查显示，目前声称拥有高效原料药生产能力的公司数量较大。过去10年来，约有100家合同生产组织（CMO）/CDMO声称专注高效原料药生产，且大量投资，这使得曾属于利基市场的HPAPI变得更为拥挤。

但Minakem发现，高效原料药生产能力分类取决于每家公司对有效（potent）和高效（highly potent）的定义。许多公司在处理化合物的过程中能够将OELs降低到10μg/m3/8小时，但只有少数活跃的CDMO在处理高效中间体和原料药时能够将OELs控制在0.10~0.01μg/m3/8小时，甚至更低水平。这种HPAPI生产企业主要集中在西欧国家。

Fermion公司营销副总裁Salo称，近年来的相关投资多涉及较小产能。如Janssen所述，大多数用于商业生产的HPAPI设备属于中等规模（4~6m3），因为这方面需求最大。只有少数几家公司（其中包括龙沙）能够根据药品生命周期覆盖2~10m3的全部反应器规模，让客户可以在不同生产阶段应用适合的设备，满足个性化需求。

据Salvagnini介绍，进入原料药市场这一细分领域将受限于初期阶段的高额资金投入，投入的资金用于安装控制系统、手套式操作箱、合适的气流和调节系统，开发有效的工艺并培训操作人员。鉴于操作人员、环境和患者安全是一个关键性问题，HPAPI生产比制药行业的其他任何领域都更重视良好声誉。“HPAPI客户会对外包业务合作伙伴实施更全面的审核和风险评估。”

目前，这一市场还没有出现产能过剩的迹象，但竞争加剧可能促使细分市场未来预期增长率下降。生产厂家仍需持续投入，随着HPAPI生产和处理技术不断改进，一些老旧设施需要升级，以符合标准规范。

投资扩产能

最近，Minakem公司位于比利时新鲁汶的工厂扩大HPAPI产能，这家工厂是其在2015年从Ajinomoto OmniChem公司手中收购的。Salvagnini指出，Minakem公司通过这一基地得到高密闭技术，希望能在高效原料药开发和生产领域成为佼佼者。这家工厂的建筑物内部和基地有扩建空间，Minakem将对现有设施进行改造，添加新的设备和生产线。且基地靠近大学和制药公司，方便Minakem获取人才。

Salvagnini表示，HPAPI是一个高科技细分市场，需要不断投入，确保拥有最先进的生产能力。不仅HPAPI市场扩张，高效原料药化合物也越来越复杂且更强效。“我们要确保拥有最广泛的合成和密闭能力，满足市场不断变化的需求。”

在龙沙，推动公司持续投资HPAPI产能的因素之一是，生物制药行业研发重点肿瘤学领域持续增长。Janssen表示，这些产品采用日益复杂和有毒的分子化合物，研发公司需更频繁地寻找像龙沙制药及生物技术公司这样的外部合作伙伴，合作伙伴要有正确处理HPAPI制剂的设施、记录和专业知识。

龙沙的HPAPI投资专注于为生物制药公司日益专业化和强效产品所需的各种产量提供灵活的生产解决方案。龙沙制药及生物技术公司位于瑞士菲斯普的HPAPI开发和生产卓越中心有多功能设施，旨在同时以各种规模高效安全地生产多种产品，其HPAPI项目OELs可以控制在5~0.04μg/m3。今年2月，龙沙宣布扩大北美工厂的HPAPI生产能力，包括在佛罗里达州坦帕市的生产基地增加两套商业规模的处理设备，用于HPAPI的处理和封装。

Salvagnini表示，扩张HPAPI开发和生产能力带来的挑战必须在较短时间解决。来自环境健康与安全、项目管理、研发、生产等部门代表组成的跨职能团队必须与外部顾问以及项目设计和施工单位合作。公司内部在密闭技术上有丰富经验，合作对于确保投资项目走上正轨至关重要。

生产厂家增设HPAPI部门的经验有益于其按时成功地完成新项目建设且不遭遇重大问题。Janssen表示，考虑到龙沙在处理HPAPI和维护所需的设备设施方面有20年经验，新产能建设将会得到经验加持，可在短时间内取得进展。他还指出，龙沙的经验是，建一支稳定的专家队伍，让每一个人朝着同一方向前进。

供应链生变

未来几年，预计HPAPI市场将继续保持增长，生产和物流也将变化以适应市场。Salvagnini断言，制药公司研发重点转向个性化和专业化药物，意味着大量分子化合物将以小规模方式生产，与今天的供应链运作方式大相径庭。

Fermion公司营销副总裁Salo表示，生产厂家将迈向更高的控制保护水平，分子化合物的复杂性进一步增加，给生产带来持续挑战。按照Janssen的说法，制药公司研发线的许多HPAPI面临生物利用度挑战，或需要改进释放技术。因此，HPAPI生产需要更多专业化能力。

此外，许多制药公司关闭生产设施，转向HPAPI合同外包，这更具成本效益。Janssen指出，这些公司寻找能提供综合服务的外部CDMO，根据特定公司需求，调整技术平台和供应链解决方案，加快产品开发步伐，缩短上市时间。“外包由新兴和中型制药公司强力推动，当今制药行业的大部分创新活动都由这些公司实施。”

Salvagnini声称，CDMO要有灵活性和敏捷性以适应高效中间体和产品要求，更广泛的化学、毒理学知识，提高给药技术和产量。随着加速审批项目增多，响应性的重要性也日益凸显。目前，Minakem公司正在调整自己的设施和内部组织机构，建立专门的供应链和项目团队，以快速通过日益复杂的审核流程，并在较短时间内沿着关键路径前进。“面向未来，生产商还要持续投资，包括对分析能力和高素质劳动力的投资。”

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