12月下旬，NASH再添大额投入合作项目。吉利德以里程金总额高达14亿美元的代价，获取Scholar Rock（SRRK）公司3个NASH项目全球权益的独家优先收购权。

事实上，今年以来备受瞩目且投资活跃的NASH领域，也不时会传来研发失败的消息。就在12月上旬，诺华在NASH领域的合作伙伴Conatus宣布，其泛胱天蛋白酶抑制剂emricasan针对NASH的一个Ⅱ期临床试验失败。这个叫做ENCORE-PH的Ⅱ期临床针对的是NASH肝硬化患者。

NASH正成为影响人数巨大的一个常见病，最近很多企业进入这个领域，但尚无上市药物。因为业界对发病机理了解尚存大量空白，多数NASH在研产品主要还集中在早期没有恶化到肝硬化程度的NASH，生物机理也以抗代谢紊乱药物为主，逆转纤维化甚至肝硬化还是个长期目标。

巨大市场潜力的另一面，是巨大的研究风险。那么，吉利德如此大手笔的投入，是否因为SRRK公司的3个项目技术有何特别之处？

凑齐完整产品线

吉利德将以8000万美元（5000万美元现金、3000万美元股权）首付、2500万近期里程金的各种里程金（总额最多可达14亿美元），获得SRRK公司的3个TGFbeta抗体全球权益的独家优先收购权。

这3个项目包括2个TGFbeta复合物活化抑制剂和1个机理尚未公开的TGFbeta抑制剂，这些产品只用于纤维化治疗。SRRK公司还将自己独立开发用于肿瘤免疫（IO）领域的TGFbeta抑制剂。SRRK公司负责临床前工作；如果候选药物有足够前景，吉利德将负责临床开发和最后商业化的投入。

吉利德在丙肝领域赚了不少快钱，但这个市场因患者被快速治愈而迅速萎缩。而NASH将成为最大的肝病。NASH是少数没有任何标准疗法的大众常见病，也是少数制药工业愿意重金投入的大众常见病。

最近随着主要大药厂如施贵宝、诺华、辉瑞的加入，无论新药发现还是市场建立都有望提速。这注定是个高度异质化疾病，完全细分病人暂时做不到，所以组合疗法将是早期的主流疗法。吉利德最近几年广招天下贤士、频繁收购各种不同机理资产，如今牵手SRRK凑齐了当今NASH最完整产品线。

技术先进性

TGFbeta通路是高等生命最重要的信号传递系统之一，与另外两条关键通路（Wnt/Frizzled和Delta/Notch）同步进化，共同指挥胚胎发育和成人后的很多重要生理过程。几乎所有人体细胞都分泌TGFbeta，也都表达TGFbeta受体。TGFbeta配体家族共有33个成员，受体有三大类，其中一型受体有7个亚型、二型受体有5个亚型，可以形成多种二聚组合与活性二聚TGFbeta结合。这个调控网络对细胞增殖、分化、免疫应答、肿瘤发生都有重要影响。

而这种牵一发而动全身的信号是需要受到严格监管的。在成为自由活性细胞因子之前，TGFbeta与其它蛋白结合处于失活状态。SRRK的这几个项目据说可抑制这些复合物活化，从而比直接抑制TGFbeta选择性更高、可能更安全。

此外，TGFbeta在伤口愈合过程中起到关键作用，而纤维化在某种程度上可以算作内伤的过度愈合。TGFbeta在很多纤维化疾病中表达升高，促进纤维细胞分化，导致细胞外基质过度蓄积。

NASH虽然可能主要因为长期慢性脂代谢异常引起，但发病后的核心是肝纤维化。现在的治疗思路主要还是以控制脂肪代谢为主，明年两个最领先的产品（FXR激动剂Ocaliva和 PPAR激动剂elafibrinor）将会有Ⅲ期临床数据公布。从早期数据看，这些产品对NASH即使有效，疗效也将非常轻微，因此从长期看，市场对控制纤维化药物的需求更为迫切。当然，如果安全性允许，最终可能是组合疗法最有效。

硬币的反面

TGFbeta功能不仅广泛而且与当下生物学环境高度相关，如既可以是肿瘤抑制因子也可以是肿瘤诱发因子。相对于表达特异的调控型蛋白，这种类似城市里红绿灯一样无处不在的执行型蛋白通常不是理想的药物靶点。如总统车队经过路线要畅通无阻，就需要交通部门指挥，而不是把城里所有红灯都关掉。

但硬币的反面是，这条通路功能非常确切，如果厂家在寻找敏感人群、生物标记、疾病进程标记上花足够多的功夫，还是可能找到有效药物的。

当然，干扰这样核心的通路，副作用不可忽视，尤其是长期用药。亚型选择性也同样重要，虽然对抗体药物来说选择性通常不是主要问题，但脱靶活性也不是没发生过。所以，靶向TGFbeta的大方向值得一试，但要找到有足够窗口的敏感人群，绝不是件容易的事。

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