mRNA药物开发公司Moderna（MRNA）最近以每股23美元发行2600万股、募资6亿美元IPO，令这个只有早期临床资产的“独角兽”估值达到80亿美元。6亿美元融资打破了ALLO刚刚创下的3.24亿美元美国IPO融资记录，也超过了香港上市的信达和歌礼4亿美元融资额。但是，MRNA第一天交易却以下跌18%收盘。

“黑科技”有利有弊

MRNA于2010年成立，是生物技术界最神秘但也最高调的公司之一。虽然几乎没有公开发表任何数据，但MRNA此前已经获得约25亿美元的各类投资，并与默沙东、阿斯利康、福泰等大药厂和生物技术公司建立合作开发关系。

MRNA的核心技术是mRNA平台，号称有几十个项目，治疗领域涵盖感染、肿瘤免疫疗法、肝病、心血管疾病等。但是，现在只有9个进入临床，全部在Ⅰ期阶段，而且全部是病毒或肿瘤疫苗。按照MRNA自己的说法，虽然其立志成为最伟大的生物技术公司，但目标不在发现大量药物。

虽然现在已有RNAi和ASO两类RNA药物上市，但mRNA要比只有20个左右碱基的RNAi和ASO大很多，由此带来的稳定性、免疫原性、递送、生产纯化等技术难题也比已经上市的RNA药物更复杂。一方面，疫苗剂量通常不需要太高、不需要多次给药、对递送也要求较低，这规避了很多技术风险。但另一方面，病毒疫苗一般是给健康人作为预防手段，所以对安全性的要求会比治疗致命罕见病的RNAi药物要高。

诸多技术新挑战

同样存在大量未知因素的是对mRNA药物的评价体系。

传统药物根据血浆药物浓度的药代对RNA药物不一定适用。传统药物主要是经过肝代谢，而mRNA在靶点细胞内可能被降解形成活性或毒性代谢产物，这也是一个全新挑战。

而有些mRNA可以复制，令量效关系更加复杂。还有个体差异、mRNA翻译效率、外源性mRNA在不同组织的侵入和表达水平区别对疗效和安全性，都是需要研究的。

mRNA碱基化学修饰和递送体系的专利也是一本糊涂账，很多人认为MRNA的技术并不先进、专利也不牢固。但这些细节可能通过支票解决。

即使这些技术问题都解决了，“靶点选择”这个永恒难题也会像刁难其它治疗手段一样对待mRNA药物。

长线投资相中什么？

虽然mRNA药物开发存在大量技术障碍，但长期看肯定是个值得探索的方向。

很多基因失活变异疾病现在无法治疗，基因疗法也在早期、价格将非常昂贵。蛋白疗法不仅昂贵而且可能使用不方便，如Brineura需要每两周在无菌环境注射到脑脊液、每次要输液4、5个小时。

mRNA则提供了一个诱人的治疗选择。RNA药物比DNA药物更安全、更容易表达、生产成本更低。对于需要快速生产的传染病，mRNA疫苗比蛋白疫苗开发周期短很多；对于肿瘤疫苗，在细胞内表达的抗原比注入血液的抗原可能更容易被免疫系统识别。

虽然DNA疫苗基本失败，抗体、ASO都经历了30年的成长历程，但现在整体技术支持不比从前。基因疗法、基因编辑、细胞疗法等相关领域的技术可以作为借鉴，RNAi从发现到商业化只用了12年。mRNA动物的概念验证在上世纪90年代初就已完成，所以有人对这个新技术感到乐观也是有根据的。

mRNA是个真正机会与挑战并存的技术领域。笔者认为MRNA获得大力度的投资支持，并非投资者认为新药已经胜利在望，而是认为MRNA现在600多人的团队最有实力逐个解决上面提到这些难题。生物技术不乏长线投资者，福泰当年虽然二十几年没有赢利、可能到现在还没收回所有投资，但估值一直很高。Juno、Kite的产品线也不值100亿美元，仍被快速收购。此外，整个行业对mRNA治疗方向的高期望值令投资者退出相对容易，增加了入场信心。

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