失败常态不灭AD药物研发热情

1998-2017年，共有146个预防和治疗AD的新药研发项目失败，只有4个产品成功上市

美国药品研究与制造商协会（PhRMA） 近日发布了阿尔茨海默氏症(AD)新药研发的最新报告《AD新药研发：失败和困难》。在报告中，PhRMA指出，1998-2017年期间，共有146个预防和治疗AD的新药研发项目失败，只有4个用于减轻AD症状的产品成功上市。

这意味着，该领域新药研发的失败-成功比高达近36:1。不过，即使失败率极高，目前仍然还有92个治疗AD和其它痴呆症的新药处于临床研究中。

2000年以来，PhRMA的成员拜耳（Bayer）、礼来（Eli Lilly）、GSK、默沙东（Merck & Co.）、辉瑞（Pfizer）等38家公司，对AD新药的研发投入超过了6000亿美元，其中仅2017年的投入就高达714亿美元。

从不同机制着手

虽然改善AD症状和治疗AD的新药在研发上的失败是常态，但UsAgainstAlzheimer组织主席George Vradenburg对未来还是持乐观态度，并鼓励更多的人参与进来。

“最近几年一直没有AD新药上市，让许多人认为要治好AD是不可能的。”Vradenburg表示，“对付AD这种复杂的疾病，失败不可避免，但也可以学到很多。过去几年关于AD的知识日新月异，新药的研发项目也是稳步增长，因此有理由保持乐观。”

ResearchersAgainstAlzheimer是由全球顶级研究者组成的联盟，根据该组织最近一份报告中的数据，2018年处于Ⅱ期和Ⅲ期临床的AD新药有将近100个。Vradenburg指出：“目前，在研新药力求从不同的机制攻克AD。这个很重要，因为未来攻克AD可能要依赖于联合治疗。”

Vradenburg也指出了目前美国在AD治疗上存在的一些不足之处：人口老龄化，但缺乏老年医学专科医生；AD的误诊时常发生；等候神经内科医生看病的时间还是和以前一样漫长，治疗上还是有种族差异。有些病人到死也没有被医生诊断出患有AD；基层医生的日常诊疗中缺乏神经科学所需要的设备、培训，也缺乏动力。

“相关知识和培训的缺乏，导致了病人的认知障碍得不到足够的治疗，不重视可以降低AD风险的行为，AD的诊断常常延误，甚至被误诊。从脊髓灰质炎到HIV/AIDS，过去全球的卫生合作经验告诉我们，只要重点突出和精诚合作，我们一定能够解决棘手的医疗卫生问题。目前AD对全球健康的影响在快速加大，我们迫切需要联合所有相关的力量，包括科学家和支持者，加速新药的研发。”Vradenburg表示。

AD生物标志物引关注

据艾伯维（AbbVie）基础神经科学中心副主任、分子生物学家Eric Karran介绍，最近几年科学界对复杂的退行性神经系统疾病的认识有了长足进步，“其中最重要的是我们认识到这些病很早就开始发病，也就是说大概在症状出现的10~20年前就开始了。”Karran指出，这个结论至关重要，因为其让研究人员明白真正有效治疗AD的药物可能需要在症状出现之前就开始使用。这个结论也促进了对AD相关生物标志物的研究，通过检测这些生物标志物可以知道疾病的进展程度。研究人员的终极目标是希望通过影像资料看到相关病理学变化。

加入艾伯维之前，Karran是“英国AD研究中心”的负责人，他还在GSK、辉瑞、礼来、强生（Johnson & Johnson）等公司担任过重要职务。

Karran表示，目前科学界一般认为AD的发生是因为Abeta蛋白在大脑中沉积形成了异常的蛋白聚合体，即斑。“这是我们在AD病人大脑最早看到的东西，由于未知的原因，Abeta蛋白聚合体在大脑中诱发了一系列的反应，又进一步在部分神经元中导致Tao蛋白缠结。最初发生在颞叶皮质，这是记忆的存取的重要部位。一旦扩展到整个大脑，病人就出现记忆力下降、决策力下降和语言能力的丧失。”Karran解释道。

AD的发病还与遗传有关，在这方面科学家也投入了大量的人力物力，从上世纪90年代就开展了相关的新药研究。科学家相信淀粉样前体蛋白基因的突变可以诱发AD，这是非常重要的线索，即突变可导致淀粉样蛋白斑的形成和AD的产生。根据这个发现，科学家建立了小鼠的AD模型，这些模型具有AD病人的病理学变化。动物模型的建立使研究人员有了验证药物疗效的工具，可以进行延缓AD进展以及清除大脑中淀粉样蛋白的新药研究，目前相关研究还在进行中。

失败经验也具参考价值

根据PhRMA的报告，目前AD的病因和发病机制仍不清楚。“事实上，那些和AD关系密切的分子特征到底是病因、结果还是进展的标志，我们并不清楚。这个认识上的不足导致我们缺乏有效的靶标来筛选新药。”报告指出。

不过，科学家相信失败也很有价值，因为这些失败对将来设计研究方案有非常重要的参考价值。“当我们分析一个阴性结果的时候，主要的发现就可以被用到新研究的设计中，直到我们获得了阳性结果或进行了新的概念验证性研究。”

还有其它好消息：UsAgainstAlzheimer的报告显示，处于Ⅱ期和Ⅲ期临床的92个新药中，约有75%可能会改善AD。

该报告指出，这些新药通过针对大脑中的一个或多个病变靶点阻止或缓解AD的进展。AD在研新药的靶点主要是beta-淀粉样蛋白斑、Tau蛋白缠绕，以及大脑正常思考和功能所必需的一个神经介质的受体。

研究人员强调，既要相信困难并非不可逾越，也要充分认识到困难的程度。他们建议，各方要加强合作并制定对研究有利的政策。PhRMA报告总结道：“尽管研发线充满希望，但AD的复杂性意味着我们要做好失败的心理准备，直到找到预防、阻止和逆转AD的治疗方法为止。鼓励更多有活力的研发型公司进行AD研究是加快这个进程的重要手段，此外，还需要政府的政策支持来鼓励投资人投入到这类风险巨大的研究项目中，在不断失败的基础上最终取得胜利。”

该报告还肯定了FDA在不断改革新药审批制度和紧跟科学发展上做出的努力，“2018年FDA颁布了在AD症状出现之前阻止其进展的临床研究指南。该指南为研究人员提供了重要的信息，包括在痴呆出现的很早期开始研究要如何设计临床试验；通过非常敏感的认知功能测试、影像学检查或生物标志物识别，将还没有出现任何认知和躯体功能症状的AD病人纳入研究中。”

“尽管最近有些项目失败了，但我们从中学到了很多，因此完全有理由保持乐观。”安进（Amgen）神经科学研究所副所长John Dunlop表示，“尤其是在早期干预方面的研究，最近的研究成果让我们有机会在早期阻止疾病的进展，这是以前所没有的。”

编译/廖联明

来源/福布斯

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PhRMA的报告中介绍了针对AD研究创新性合作关系的3个项目，这些项目联合了最优秀的科学家来对付这个难题：

AD-PACE项目 2018年5月，UsAgainstAlzheimer联合药企、支持组织、大学研究院和护理机构，研究什么是AD患者和家属最需要和最关心的。通过AD-PACE项目，可以将病人和医生的需求整合到临床研究设计、新药研发、新药审评、保险公司支付政策制定、研究项目设定中。AD研究主流机构协会执行主席Ian Kremer指出，这个项目的初衷是希望新药的研发真正考虑到病人的需求。

加快新药研究合作项目-AD专项 (AMP-AD) 这是美国政府部门和企业的合作项目，参与的政府单位包括NIH和FDA，企业有12家，还有几家非营利机构。这个项目的主要目标是发现新的治疗靶标和生物标志物，生物标志物可以作为新药研发和验证现有药物疗效的指标。AMP-AD的工作包括2个方面：一是开发Tau蛋白显像技术和新的生物标志物，作为疗效评估工具。目前AMP项目为3个大型临床研究提供PET显像和血清生物标志物检测服务，通过这些指标研究人员可以获得更多的疗效评价信息；二是通过建立大型数据库网络，将超过2000个病人的分子生物学数据进行分析，以发现新的药物靶标，促进新药研发。这些数据都向研究人员开放，AMP的终极目标是缩短标靶发现和对应新药研发之间的时间。

AD神经显像项目 (ADNI) 这是NIH和其它政府机构、非盈利组织、药企之间的合作项目，于2004年启动，目的是发现AD的生物标志物，实现早期诊断和疾病进展的跟踪。这样可以方便新药的疗效评估，促进新药研究，同时也可以早期诊断出AD病人，为他们尽早提供治疗。ADNI项目获得的数据也是向研究人员免费开放，以指导设计AD的临床研究和其它相关研究。

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