MAH试点继续

仿制药委托生产受益几何？

“MAH试点政策的作用有望在2019年得到极大释放。”广东省药品监督管理局药品注册处负责人在近期召开的第十三届健康与发展中山论坛的“MAH·2018生物医药CDMO/CMO高峰论坛”上分享道，带量采购政策的推行，让中标企业有了足够的量去供应市场，特别是通过仿制药一致性评价的品种，持有人在优化资源配置、减少重复建设方面将会最大限度地释放红利。

截至11月中旬，CDE承办的一致性评价申请号有543个，涉及品种196个，通过（含视同通过）一致性评价的品规108个，涉及品种59个。而此时，距离首批289个品种开展仿制药质量和疗效一致性评价工作的大限已不足一个月。在MAH制度试点继续推进的背景下，已经通过一致性评价的仿制药市场未来充满想象。

 一致性评价品种：

 抓住参与试点时机

上述负责人在分析广东省MAH试点经典模式时特别提到致君、信立泰通过仿制药一致性评价的做法。通过仿制药一致性评价后，持有人可以享受持有人制度中的多点委托。随着带量采购招标政策的推进，通过一致性评价产品的企业要扩大产能才能保证市场的需求，所以多点委托生产实际上是保障供应的措施。“未来，没有通过一致性评价的药企也可考虑与同品种已经通过一致性评价的企业合作，作为其CMO平台，受托生产该公司的产品。”

这个做法在政策层面是可行的。《关于推进药品上市许可持有人制度试点工作有关事项的通知》规定，在仿制药质量和疗效一致性评价工作中，药品批准文号上市许可持有人在报送通过一致性评价申请时，可以一并申请成为上市许可持有人。

出席前述会议的上海市食药监督管理局科技情报研究所专家也表示，除了创新药，通过仿制药一致性评价的产品获益匪浅。“比如作为技术服务公司的上海安必生，它在为企业做技术研发中同时开发了两个产品，但这两个产品当时是在美国FDA申报、上市的，借助MAH制度和一致性评价利好，企业把这两个产品转回国内市场生产。也就是说，顺利实现了产品在国内的注册上市。”

记者留意到，沈阳药科大学教授杨悦曾撰文指出，试点方案规定，通过仿制药质量和疗效一致性评价的品种可以申请参加上市许可持有人制度试点，具体做法是在提交上市申请时同时提交上市许可持有人申请。但部分品种因为种种原因企业放弃了评价。一些企业想放弃某些品种一致性评价时，另一些企业又想拿到这些产品的批准文号。

MAH试点可以促进仿制药文号之间的转让，但在试点阶段，是否允许先转让品种再开展一致性评价呢？

由于各省份对一致性评价品种实施上市许可持有人制度的时间节点和程序缺乏统一规定，转让后开展一致性评价和转让前原企业开展一致性评价并无实质性监管风险差异，转让双方自担风险是核心。如果对仿制药质量和疗效一致性评价品种的试点模式再放开一些，采取技术转让、一致性评价申报和申请成为持有人合并进行的程序，是否更有利于试点推进和加快一致性评价的进程？业内仍在探索。

 原辅料包材：

 重视使用与管理

全球化背景下，医药企业全球化、供应链全球化、研发全球化、生产全球化、市场全球化、资本流动全球化，生产企业此前的运作模式被打破，以自行研发和购买产品为主的模式转化为自行研发、合作研发、新产品的许可和购买、技术转让等多种模式并存。同时以提高生产效率为目的的资源整合和社会分工发生变革，制药企业的生产活动由一个场地完成全部过程逐步分化，生产过程以模块化被拆分，原料药、辅料、制剂加工、检验和包装场地被分散在不同区域，药品研发、生产、技术转让、商业模式发生根本性转变。

MAH制度的建立，将简化以往一个事项拆分审批、多部门审批、下一个审批事项以上一个审批事项作为前提等突出问题，整合临床试验、生产审批、技术转让、委托生产、原辅包审评等多个许可事项为一个许可事项，是简政放权、深化审批改革的必然要求。其中，原辅料包材的使用和管理问题，成为试点企业承担药品供应链风险的重要环节。

对于原料药、辅料和包材管理，原来的管理模式是对原料药按药品管理发放药品批准文号，辅料和包材实行备案管理，均属于独立于药品制剂的管理模式，与国际上通行的原辅包自愿前置性的DMF备案制存在较大差异。MAH制度框架内，上市许可持有人承担药品供应链的追溯义务，对药品原辅包供应商的选择负有主体责任。我国的原辅包管理也将逐渐转入类似DMF备案和与制剂共同审评的模式。

但在开展试点时，这个环节的对接让企业和监管层头疼不已。有企业表示，自己的产品在美国上市，转入国内的时候申报持有人，而原料药是从国外进口的，涉及过关等审批方面的法规衔接存在一定难度。

也有监管部门负责人在接受《医药经济报》采访时表示，原辅包管理和MAH制度的衔接需要《药品管理法》的修订来助力。在他看来，持有人和原辅包企业之间的合作需要契约精神，原辅包企业一旦和持有人达成合作，就应保证每次供应的产品质量均一稳定。一家原辅包企业对应多个持有人的产品，建立契约精神保障产品供应，让MAH试点能够顺利开展，而不是随意更换合作企业。

 把控委托生产风险：

 尽快搭建药物警戒系统

随着通过仿制药一致性评价药品的逐月增加，可以预见，CMO将在国内加速扩大市场。代工合法化、规范化，又能够促进CMO业务的快速上升。

分析过评品种，其中有9个品种过评企业达到了3家，未来很多企业的产能或将闲置，但他们可以转做过评品种的CMO平台，承接过评品种的多点生产。

然而，有多少企业可以做到专业可行呢？持有人如何管控质量、受托企业如何保证生产质量和对知识产权足够尊重……行业产生了更多新思考：受托生产的药品处方、生产工工艺及质量标准如何与委托方保持一致；受托方的生产质量管理方面，若产品共线，风险评估及清洁验证如何解决；工艺验证批次产品的储存等工作都将面临考验。

有业内人士表示，MAH制度可以为企业委托CMO平台生产，但是这个对接时间一定要前移，不能等到产品要上市了才找工厂对接。采访中，企业方面表示，选择CMO确实是出于公司商业化的角度，考虑到时间的紧迫性及成本因素，会考虑委托生产。但是，受托企业的核心是质量保证，现在CMO的人员流动较大，外包质量不稳定，这是受托企业需要注意的问题。

由此，也给持有人负责药品全生命周期安全带来挑战。鉴于此，监管层面提出了药物全生命周期风险管控的理念。比方说新药研发、临床审批、新药上市批准是在国家局，生产和市场监管在省局和地方，全生命周期管控理念的引进可以有效贯彻从上到下、从前到后两个全过程的监管，使得药品安全风险得到有效把控。“药物警戒系统的搭建非常重要。”监管部门负责人表示，目前，除了创新型药企有这方面的意识，国内大部分药企的药物警戒意识还不高。药品上市流通后，会否出现相应的不良反应？出现后该如何解决？现在尚未有答案。

据悉，监管层面鼓励不仅是创新药企业按照《ADR报告和监测管理办法》开展监测，持续考察上市后药品的安全性和有效性，亦鼓励所有企业建立药物警戒系统，已识别风险的药品也应采取控制措施，并及时向药监部门报告。

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