同样是海归回国创业的科学家，同样是医学研究领域的重大挑战，周明东没有扎堆热门的肿瘤领域，没有选择能较快兑现的技术引进，而是延续自己多年的心脏发育及病理生理分子机制研究，瞄准FDA数十年才批出一个新药的领域——心力衰竭，并且直接挑战作用于心肌细胞治疗心衰的全新靶点和全新机制的First-in-Class新药研究。

“比起licensing-in（授权引进），我更想做First-in-Class的研究。”周明东短暂地陷入回忆，“纽兰格林最初就是在基础研究过程中闪现的一个想法，它不仅可以成为一种开创性药物，也可为疾病治疗提供新的思路。”

这一想一做就是18年。如今周明东带领泽生科技团队研发的用于治疗慢性心力衰竭的核心产品NeucardinR（重组人纽兰格林）成为我国目前为数极少的国际首创、拥有全球知识产权、产品已经过“Proof-of-Concept”阶段，并已完成中、美、澳全球共2000例患者Ⅱ-Ⅲ期高级临床试验阶段验证，初步证明药物安全有效并显示大幅降低轻中度心衰患者死亡率的First-in-Class创新生物药。

创新药物研发：成功率仅万分之一

如今回头看当年那个被好奇心驱使、不愿放弃的自己，周明东露出一丝笑意：“我们算是幸运的，拿到了万分之一的成功几率。”

巨大的心力衰竭临床医学需求与贫瘠的国际心衰药物研发管线的鲜明对比，提示着心衰药物研发领域的难度。

泽生科技的重组人纽兰格林作为心衰药物研发领域近年来少有的创新药物与突破性进展之一，权威医药市场研究咨询机构GlobalData所发表的报告中，把它视为与诺华的Entresto（诺欣妥）并列的国际慢性心衰药物研发管线上的重点产品。

对比目前已获批在中国上市的Entresto能够使慢性心衰患者的全因死亡率降低16%，泽生科技于2017年6月初揭盲的Ⅲ期临床试验显示，在标准治疗基础上，纽兰格林相对安慰剂组，能够进一步降低轻中度心衰患者（NT-proBNP<1600 fmol/ml）的全因死亡率达60%以上，着实让人惊叹。

这一成绩还得从周明东1996年到澳大利亚著名心脏病研究所Victor Chang Cardiac Research Institute（VCCRI）工作说起，那时已是他用分子生物学手段研究心脏病的第10年。时任研究所细胞信号传导研究室主任的他带领一个10人左右的研发团队，投入到疾病的基础研究中。他观察到，有一种信号蛋白可以使散乱分布的受损心肌细胞重新有序排列。

多年经验让周明东敏锐地捕捉到一丝可能：这不是传统的通过强心、利尿和扩血管等间接手段降低心脏外周阻力负荷、改善血流动力学状态，来治疗心力衰竭，而是直接基于受损的心肌细胞，通过改善心肌结构、逆转心室重构，提高心脏泵血效率的方式，为心衰治疗提供全新的可能。

基于最初的基础研究结果，周明东为纽兰格林申请了国际专利。然而，当他继续憧憬要以该成果为基础，将纽兰格林开发为一种治疗心力衰竭的药物时，不少同行却不以为然。

“对生物医药而言，疾病基础研究成果每年都出来不少，但大多数情况下会因各种原因被临床证明失败，最后能成功转化为药物的概率非常非常低。”周明东也深知其中的风险，但作为一名心脏分子生物学家，他同样深信这么多年的心脏发育及病理生理分子机制研究经验给予他的这丝灵感与科学判断。

创业精神与理想：感动天使投资者

“如今回过头看，当年我的信心还是糅合了一点点盲目。其实，当时的投资者并不盲目，甚至觉得失败可能性蛮大的，但经过考虑，还是愿意共同承担风险。”随着时间的推移，纽兰格林对心肌细胞的修复功能不断被学术界认可，项目进度让投资者信心不断增长。18年过去，现在绝大多数天使投资者还站在周明东背后支持他的“圆梦之行”。

周明东首先碰到的难题就是钱关。生物医药行业的一个重要特征是前期投入资金量巨大，且研发周期较长。一个原创新药从研究阶段开始，到最后注册上市，往往需要10年以上，期间还要持续不断投入大量资金支持研发活动和临床试验。

“何况我们当时做的是全新治疗思路的药物研发，缺乏前人经验，更依赖自行摸索，需要不断修正错误，更需要有资金支持。”跟众多项目创始人、发明者一样，周明东坚信项目能成功。但他自知在项目启动的开始，要让早期投资者也与自己一样深信不疑，几乎是不可能的任务。唯有反复向投资者阐述，获取理解，乃至感动，才可能赢得投资者的信任。

毕竟在生物医药领域，非me-too/me-better项目虽然成药后的市场巨大，但研发风险高，成功概率低，投资者很难在早期判断项目最终能否成功。天使投资者更多是被创始人感动，才对项目进行投资。周明东感慨：“无论怎样的研究还是需要依靠人脉关系，才能收获最早阶段的投资。”

恰逢上海在1999年提出“聚焦张江”战略并用各种政策吸引大批留学人员回国创业。周明东判断，科技项目回到已经有一定资金积累的国内发展会是一个好时机。于是，他回国融资，凭借自己做原创新药的满腔热情以及在亲戚、朋友、同学等圈子中的影响力，融到了足够的启动资金，在上海张江创办上海泽生科技开发有限公司。

科学探索不易：真相时时捉迷藏
“从最初的结果看，开始设计的两个实验都失败了。但幸运的是，在我们沉下心推敲、理解机制、机理，了解失败原因后，还是找到了解决问题的办法。”周明东用科学家的冷静态度说，“科学研究的复杂和有意思之处就在于此。”

与消耗的时间和资金相比，原创新药更大的困难在于不确定性，用周明东的话说是“试验（结果）反反复复，真相时不时地跟我们捉迷藏”。

“即使临床早期能发现对疾病的治疗作用，但当时能否成药还有很大的不确定性。毒理试验就是一个很关键的门槛。”周明东仍清晰记得当年拿到纽兰格林毒理试验结果时，脑中瞬间一片空白：做毒理试验时发现，在相对较大的剂量下，药物副作用较大，于是尝试降低剂量，然而一旦剂量降低，药物又无法发挥功效。

周明东受到很大的打击，第一反应是失败了。“对创新药企业而言，一个门槛没跨过去，很可能就结束了。”他反复跟业内专家探讨，跟研究团队碰头开会，敲定了低剂量长时间滴注的方案。

然而，一小时、两小时滴送，无效；延长到3~4小时，依然无效。反复琢磨了好几个月，周明东和他的团队依然不想放弃，咬咬牙继续延长滴送时间，8小时、10小时……终于突破了难关，通过控制血药浓度峰值，在获得理想药效的同时，让毒性最低、副作用最小，这一特别的给药方法后来也形成了纽兰格林的一项保护专利。

“咨询公司、外部专家不可或缺，他们的经验可以给研究者提供许多启发。”周明东很感慨，但真正得出解决方案的还是沉浸到研究中的人。若说不得不从头再来的试验曾一点点销蚀科研人员的信心，那么周明东沉下心回归基础研究推敲的态度则是让团队在失败边缘发现转机的关键。

纽兰格林在临床试验阶段也碰到困难。药物对轻中度患者有效，无法作用在危重病人身上，试验刚开始并未发现此区别，而临床医生对药物的信任度也影响研究结果。“国人自行发明、First-in-Class等标签让早期参与研究的医生对药物使用非常谨慎。”周明东半自我调侃地说，“早期进组的都是不太严重的患者，恰好与药物作用目标人群吻合。”

经过一段时间使用后，医生发觉药物效果理想，逐渐倾向用于重症患者，造成了早期临床研究结论与部分后期临床结果的差异。幸而，在不断揭盲过程中，泽生科技的研究团队发现问题关键在于能否准确区分入组心衰患者。

对试验结果进行数据统计分析后，研究人员得出结论：对于试验群体中的轻中度心衰患者（基线期NT-proBNP<1600 fmol/ml），在同样经标准治疗的基础上相对于安慰剂组，重组人纽兰格林能够大幅降低患者年全因死亡率达60%以上。这与泽生科技此前完成的生存率临床试验方案的结果高度一致。最终他们增加了用NT-proBNP这一客观生物标记物的限定把握目标患者入组这一临床研究条件。

基础研究构建Pipeline：期待梦想成为现实

回看泽生科技这些年的布局，由基础创新科学研究驱动的国际首创新药研发模式在中国生物医药企业中特点突出，核心的心血管领域基础研究储备已完成，开发思路也十分清晰。

如今泽生科技在创新药物研发领域已达成多项“首创”记录，并在不断追求更多更高水平的全球创新：国际第一个用神经调节蛋白-1（Neuregulin-1）治疗慢性心力衰竭的专利、国际第一个以NRG-1-ErbB2/4为靶点通过修复心肌细胞来治疗心衰的在研新药、国际第一个以cMLCK（心脏特异性肌球蛋白轻链激酶）为靶点治疗重度心衰的在研新药、中国第一批在美国开展并完成临床Ⅱ期研究的“First-in-Class”在研创新生物药……

产品管线上，纽兰格林的收缩性心衰、舒张性心衰的临床项目依次进行，由此衍生出的治疗重度心力衰竭的基因治疗药物重组人肌球蛋白轻链激酶基因腺相关病毒等产品的研发也在持续展开。而能量代谢靶标进行衰老相关疾病治疗等在研新药也已开展数年研究并取得关键研究进展，准备陆续推进至临床研究阶段。

相信得到资本进一步助力后，周明东靠First-in-Class研究改变医疗界治疗现状的梦想将会照进现实。

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