长春长生疫苗的90亿元罚单创下国内产业界违规巨额罚单之最，制药业进入质量风险阶段。工业化药品生产应该将产品质量风险的牢笼锁紧，事实上，质量风险控制并不是新的要求，而是GMP的通用理念。

中药材原料须控微生物

中药生产的质量风险集中体现在两个方面。第一是原料质量的控制，不考虑微生物控制，片面控制水分、含量是不足以支撑产业发展需求的。第二是生产过程的微生物控制。生产期间物料的水分比药材贮存期间更大，营养成分也更充足，微生物繁殖更快。这个阶段不很好地控制微生物，可能导致产品和生产环境的微生物交互污染，增加质量控制难度。

药材的存放，或者贮存期限一般为两年或三年，也有更久的。药材的药用成分与其糖类等成分一样，会随着贮存时间的延长而流失，甚至因为微生物繁殖产生不可预测的毒副产物。笔者认为，除非有研究数据支持，中药材有必要提高质量标准，缩短存放期限，比如要求只能使用当年（10个月内）的中药材。

原料药材的质量风险在于很多中药材是动植物来源，微生物负荷比较大。这种情况下，要确保其作为中药材的特殊用途必须进行微生物灭菌，或者有力的控制措施，如真空包装。药材标准制定的微生物不多于10000cfu/g，但绝对没有说不能低于100cfu/g，具体标准要求企业根据用途具体制定，以确保使用法定的工艺过程能够生产出质量合格的产品。

GMP规范要求中药生产环境至少为D级净化，但没有说不能使用B级环境。当产品生产在D级环境下不合格的时候，就要提高环境的洁净度级别，或者采用更高洁净度级别的环境控制技术。

中药成分相当复杂，更应该严格控制质量风险，用更严格的标准来组织生产。只有这样，才能确保产品生产中使用的原料药材与刚采收回来的药材成分基本相当，更好地保障产品的使用效果。在生产管理中落实质量风险管理的一个基本原则是，符合国家标准是原辅材料在国内市场流通的基本要求，但具体到生产的产品是否适用，如何在这个基础上选用合适的原辅材料，制定更严格的质量标准，则要符合产品生产和质量风险控制这个基本要求。

适度放开化药工艺变更

某专利仿制药因为生产工艺的固有成分被国外药监机构发难，面临巨额赔偿风险。如果抛开技术壁垒和市场竞争因素，我们认为，这也是质量风险失控案例。该成分已经被公开多时，但没有采取措施，或者所采取的措施没有很好的解决风险问题，这肯定是行不通的。

按照正常的管理思路，一旦出现某种可能副产物或其他异常，就应该启用异常的管理程序。根据其与工艺、物料、设备的关联程度，采取具体的风险控制措施。

实际上，原料药生产工艺管理人员对工艺相关的副产物、杂质、有机溶剂残留，或通常安全生产的具体风险点都是有所了解的。只是出于暂时的利益考虑，没有采取有效的控制措施。透过本案，我们得出的结论是：不要掩耳盗铃，而是要更好地理解和控制风险，积极主动地与监管机构沟通，将药品生产的风险控制到更低。

以本例来说，如果是公司技术人员提出质量风险问题，能否获得公司的支持，得到其他同事的配合、认可，都很难说，所以即便技术人员已经认识到问题，出于自身利益计，也多半不会说出来，或者进一步采取措施。而企业的管理者或决策层就算认识到这样的物质风险存在，如何说服股东投资采取有效措施也是一个问题。

就算股东投资了，按照目前监管要求，完成全部变更的支撑程序，如必要的研究与工艺验证，但药事监管程序能否认可这样的变更，也存在极大的不确定性。因为GMP理念是“当前的状态就是经过批准的，是产品生产的最佳状态”，即“持续验证状态”，所以发起新的变更很可能会被否决。但如果指出某些要素不合理而发起变更，无异于抽自己一个大耳光。

正是在这种两难的境地下，即使企业技术人员、管理人员，或者投资人能够考虑到长期利益，也往往有心无力，有待于具体监管机制适度放开，与企业争取更好沟通。

生物制药成型全程风控

生物制药涉及到药物的活性生物学成分，一般来说，生产过程的控制极为严格，也有自身的特殊控制方式。在国家大幅度、高频率的监管下，生物制药的管理比较正规，质量风险控制的执行程度也到位得多。

目前，生物制药的风险控制更多是在产品生产的成型阶段。生物药品都是无菌制药，如何保证在最后成型阶段不被微生物污染，如何评估成型阶段的无菌保障能力，是对企业管理水平的极大考验。

比如GMP的管理理念是暴露时间延长是最大的质量风险之一。生产过程中，应该更多地考虑严格控制成型阶段的生产时间，正常的生产速度是3000瓶/小时，需要8小时，我们能不能把生产速度提高到8000瓶/小时，时间缩短为3小时。决策因素包括相应的设备投入、生产管理运行成本等，但更多要考虑为控制产品质量风险服务。

对无菌灌装的生产管理，质量风险主要是灌装生产过程的质量风险评估。按照目前的GMP规范，依托生产周期的前后两次培养基模拟灌装试验结果，对灌装生产最差条件的考察，来评估确保灌装生产的质量风险持续受控。

这种管理模式的难点在于，灌装生产过程的具体情况与模拟灌装试验的情况完全不同。模拟考察与日常生产的一致性或者可替代性是有待深入研究的。出于无菌保障能力的需要，有必要开发出灌装生产过程的实时全程监控管理技术。通过灌装过程全程的有效替代取样方式对灌装全过程的无菌效果进行监测，即增加全程的灌装监控，可让无菌评估结果更为可靠，对产品来说，更有实际意义。

此外，GMP要求灌装容器在使用前要进行检查。目前的无菌产品灌装过程使用的隧道烘箱没有对容器进行监测踢废，吹灌封一体化系统灌装容器成型一样需要检查剔废，在容器进入到灌装使用前需要设计踢废功能，确保投入灌装生产和产品成型的容器是正常且无菌的。这一方面符合GMP要求，另一方面，不合格的容器不可能进入灌装阶段，提高了灌装生产的产品得率。结合产品成型之后的最终检查，成品的质量保障水平也得到了提升。

[结束语]

GMP规范本身就是一个基于质量风险管理的决策体系。我们需要学会质量风险思维，梳理并建设产品生产的质量风险数据库，保持不断的风险信息更新。风险控制要落实在产品生产的每一个阶段，是全生命周期、产品生产全过程实时的全方位管理要求。在每个阶段都落实风险控制措施，紧锁质量风险的囚笼，质量才能得到更好的保障。

此内容为《医药经济报》融媒体平台原创。未经《医药经济报》授权，不得以任何方式加以使用， 包括转载、摘编、复制或建立镜像。如需获得授权请事前主动联系：020-37886610或020-37886753；yyjjb@21cn.com。