临床试验规范性升级，IVD领域加速洗牌

为提高体外诊断试剂临床试验的科学性与合理性，优化临床试验技术要求和管理要求，国家局医疗器械技术审评中心日前挂网《体外诊断试剂临床试验指导原则（征求意见稿》（简称《指导原则》），公开征求行业意见。业内普遍认为，新版《指导原则》围绕IVD（体外诊断试剂）的临床试验指导内容更加细化，规范性更强，对于提升注册申报及技术审评质量和效率具有重大意义。

样本量计算更趋严格

随着消费者大健康需求日益增长，IVD已经不仅仅是诊断的需要，对于疾病的风险预测、健康管理等需求，IVD市场具备较大的发展空间。正因如此，IVD领域的技术创新和临床转化十分迫切。

“IVD门槛最高的是免疫检验和分子诊断，比如过敏原产品，在管理类别上属于Ⅲ类，由于病种、临床研究等门槛的限制，按照30%的阳性率要求，很难拿到注册证。”全国卫生产业企业管理协会医学检验产业分会会长宋海波表示，监管部门已经注意到体外诊断产品注册过程中存在的一些非合理性问题，并逐步开始调整。

依据旧版《指导原则》进行临床试验，关于样本量的估算一般要求第三类产品临床试验的总样本数量至少为1000例，第二类产品临床试验的总样本数量至少为200例；新版《指导原则》则没有明确的样本量要求，而是需结合诊断试剂的具体情况进行确定。

这一政策调整的核心思路基于“临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算。”更加符合产业技术转化实际。另外，对变更事项相关的临床试验和有相应指导原则的情况，分层入组、亚组分析的样本量，以及回顾性样本的使用，也提出了具体的要求。

不过，对于符合统计学要求的样本量估算，以及体外诊断试剂的临床试验应尽量采用前瞻性样本，业内也预感到压力。广州翔康生物技术有限公司总裁助理丁武辉认为：“整个法规极力推荐前瞻性样本，这是最大的改变，必然不能免除伦理知情同意，也意味着要结合发病率进行样本量计算。”

此外，新的《指导原则》对预试验作出了更加细致的界定：在进行临床试验之前可考虑设计小样本的预试验，特别是对于全新的体外诊断试剂或相比已上市同类产品有重大差异的产品。博济医药首席科学家、九泰药械总经理李强判断：“一般而言，为了做出科学上有效的确证推理，预试验数据不可与临床试验阶段的研究数据合并，政策明确这一点还是非常符合科学的。”

临床试验成本将增加

经过40年的发展，我国体外诊断行业现已具备一定的市场规模和基础。据《2017中国体外诊断行业年度报告》和《中国体外诊断产业发展蓝皮书》显示，2017年末我国体外诊断生产企业接近1200家，流通企业达24000多家，市场规模已达600亿元人民币以上，整体增速超过15%。

面对产业巨大的升级和市场增量，临床资源的争夺已从药品蔓延到器械领域。新版《指导原则》规定，临床试验申办者应选择已按照“2017年第145号”文件要求，在“医疗器械临床试验机构备案管理信息系统”备案的医疗器械临床试验机构开展临床试验，这无疑意味着医疗器械临床试验机构备案将在市场和政策两大助力下提速。

政策还进一步提出，在临床试验中，研究者应当确保将任何观察与发现均正确完整地予以记录，完整记录应包括临床试验用样本来源、编号、保存、使用、留存、销毁等各环节，且在符合样本保存条件下，样本应至少留存至产品上市。

业内人士表示，样本的管理应由开展试验的临床试验机构提供，也就明确了不能使用外院的样本，并指出临床试验样本应至少留存至产品上市，这些规定是以前没有的；关于样本的委托测序，委托的主体明确是机构，申办方直接委托的检测结果是不被认可的。

“样本留存是个麻烦，如果留存这么长时间，就可能要用-80℃的冰箱，这套设备的造价可不便宜；而且即使采购了冰箱，究竟放在哪里呢？样本库也是有限的。”某临床试验机构办公室负责人对此不无担忧，一方面，为了保存样本需要投入巨大的成本购买符合要求的硬件设备，另一方面，对医疗机构而言，医疗空间受限意味着样本库的临床试验管理成本上升。

申办方和CRO也预计，合规管理带来的临床试验费用成本可能大幅推升。丁武辉指出，IVD的临床试验规范性要求不断提高，成本增加将不可避免。“免临床的体外诊断试剂也越来越多，这说明未来要么大企业投入巨资聚焦高端产品开展创新临床，要么普通企业聚焦基本需求专做豁免品种，品种分化将引导企业分析自身优势思考差异化路径。”

今年9月，国家药品监督管理局发布新修订的《免于进行临床试验医疗器械目录》，与前三批免于进行临床试验目录相比，新豁免目录共计增加医疗器械产品84项、体外诊断试剂产品277项，共计361项；在新增加的277项体外诊断试剂产品中，包括第二类体外诊断试剂246项，第三类体外诊断试剂31项。未来产品端优胜劣汰，行业洗牌趋势已经开始显现。

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