靶向药“东边不亮西边亮”

最近，一种抗肿瘤靶向药被用来治疗“鬼剃头”引起大家关注。靶向药虽在抗癌方面“杀敌八百，自伤一千”，但在自身免疫疾病上或许会大显身手。

自身免疫疾病“鬼剃头”

引起脱发的原因有几种。一部分是和基因遗传因素有关，如高男性激素水平引起的脱发。另一部分则与生理状况有关，如油脂性脱发。但是，还有一些脱发是很难解释的，比如有些人在早晨起床时突然发现莫名其妙地掉了铜钱大小一块头发。这种脱发往往没有前兆，又是在一夜之间发生，因此民间称之为“鬼剃头”。

现在我们知道，“鬼剃头”其实是一种自身免疫疾病，即自身免疫系统攻击了头发的毛囊。一般认为该病与个人经受的压力（如工作压力、生活压力）有关，但具体的发病过程并不十分清楚。另外，“鬼剃头”患者经常兼有其他免疫疾病，如1型糖尿病、风湿病患者身上，似乎坐实了自身免疫疾病“大场面”中的“小事件”。

“鬼剃头”在临床上并没有很好的治疗方法。通过局部敷用考的松之类的激素软膏来抑制头皮局部的免疫功能有一点效果。因此，最近JAK激酶获批用于治疗“鬼剃头”引发关注。

靶向药对免疫细胞伤害更大

靶向药的分子靶点绝大多数是细胞表面或细胞内的蛋白激酶和磷酸水解酶。这两类酶组成了很有意思的生命调控开关。机体采用一个很小的分子钥匙“磷酸基”来达到“四两拨千斤”的效果：通过对蛋白结构中某些特定位置上的氨基酸（如络氨酸、丝氨酸、苏氨酸等）磷酸化和去磷酸化来调节蛋白的活性，并通过激酶之间的“击鼓传花”把一些重要的信息从细胞膜传递到细胞核心。在这些由激酶组成的信息通道中，任何一个激酶发生问题，都有可能导致细胞功能性改变或癌变。

那些可以特异性抑制被过度激活的激酶的小分子药物，就是靶向药。靶向药由于分子目标明确，作用点也有限，与传统的细胞毒药物相比毒性要小得多。

然而，靶向药也并非完美。由于它们针对的靶点基本上与细胞生长、分裂有关，而这些靶点对于正常细胞的生长也是必须的。好在大多数体细胞在正常情况下都处于一种平衡和缓慢生长的阶段，因此相对于一般体细胞，靶向药对肿瘤细胞的杀伤作用会更大一些。

但是，有一类细胞就不同了。这类细胞就是免疫细胞，包括T细胞、NK细胞、巨噬细胞、B细胞等。这类细胞不但对机体战胜肿瘤非常重要，而且在关键时刻也会快速大量地分裂和生长。因此，靶向药在抑制肿瘤细胞的同时，对快速生长的免疫细胞也会造成严重伤害。因为T细胞表面的TCR、B细胞表面的BCR，以及各种细胞因子受体大多是通过受体中所包含的络氨酸激酶的磷酸化和去磷酸化来调节免疫功能的。因此不难想象，作为激酶抑制剂的靶向药都会严重地影响免疫细胞的活性。

事实上，已经有研究表明，40多种常用抗肿瘤靶向药杀伤免疫细胞的作用比杀伤肿瘤细胞更厉害。这不能不说是个极大的弊病，有点“杀敌八百，自伤一千”的意味。

仍有用武之地

靶向药的这个副作用，也并非“英雄无用武之地”。已经有很多研究表明，靶向药抑制免疫功能的副作用，在治疗和控制自身免疫疾病中却“歪打正着”，“鬼剃头”就是其中一个应用。此外，其它一些自身免疫疾病，如红斑狼疮、风湿病、多发性硬化症等，也有不少临床试验正在进行中，我们也许很快就会听到更多新进展。

人类的基因中包含518个激酶，这样一个“大家族”应该还有很多机会发现更多的激酶抑制剂。

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