《中国药典》2015年版一部银杏叶提取物拟修订标准公示

同品种中成药质量一致性要求是趋势

为广泛征求社会各界意见，增强药品生产企业对质量标准拟增修订内容的关注度、重视度和参与度，近日《中国药典》2015年版一部品种银杏叶提取物的质量标准拟增修订草案（下称“草案”）予以公示，公示期3个月。笔者就草案相关内容发表己见，供业内参考。

关注相关口服制剂

银杏叶不属于中医临床常用的传统中药，亦未见到以银杏叶为主的经典处方。梳理发现，在已批准上市的约1.6万个制剂中，含有银杏叶仅28个品种，涉及百余家药品生产企业。其中，单一银杏叶制剂有银杏叶片、分散片、胶囊、软胶囊、颗粒、口服液、滴丸、滴剂、丸剂、注射液、酊剂12个剂型，以银杏叶提取制成成分银杏酮酯口服制剂5个。另有作为新药审批的银杏内酯注射液、银杏二萜内酯葡胺注射液，银杏叶复方制剂9个品种，已上市药品中银杏叶复方制剂较少。

单一银杏叶口服固体制剂以乙醇提取、大孔树脂精制工艺制得的提取物为主。含银杏叶复方制剂有2个品种纳入化学药管理，进口银杏叶提取物注射液、片、胶囊、滴剂口服溶液作为化学药管理。影响较大的银杏叶制剂品种有列入基本药物目录的银杏叶片、胶囊、滴丸、纳入社保报销目录的银杏叶口服制剂，这样看来，口服银杏叶制剂属于大品种。

生产标准不断完备

早在《中国药典》1977年版，就收录了银杏叶药材标准，其功能与主治为：敛肺、平喘、止痛。用于肺虚咳喘、冠心病、心绞痛。尔后，《中国药典》2000年版、2005年版、2010年版和2015年版连续收录银杏叶药材标准，从2000年版开始，主治功能增加了高血脂一项。

2005年版功能与主治调整为：敛肺、平喘、活血化瘀、止痛；用于肺虚咳喘、冠心病、心绞痛、高血脂。2010年版、2015年版功能与主治均为：活血化瘀、通络止痛、敛肺平喘、化浊降脂；用于瘀血阻络、胸痹心痛、中风偏瘫、肺虚咳喘、高脂血症。而在《中国药典》2000年增补本中，收载的银杏叶提取物功能与主治为“活血化瘀通络”。用于瘀血阻络引起的胸痹、心痛、中风半身不遂、舌强语赛；冠心病稳定型心绞痛、脑梗塞见上述证候者，制剂为银杏叶片。此一增补本收载银杏叶片功能与主治与提取物一致，并延续至2015年版。

需要注意的是，《中国药典》2015年版银杏叶提取物不再保留功能与主治，制剂项修改为“银杏叶制剂”。在更早的地方药品标准中，可以查到银杏叶片以水为提取溶媒，至于大孔树脂在中成药生产中的工业化，则开始于上世纪90年代初，2000年增补本将银杏叶片统一为银杏叶提取物作处方，工艺统一为稀乙醇提取、大孔树脂精制；2015年版规定银杏叶提取物作为银杏叶制剂的处方原料。

比较银杏叶制剂与银杏叶的功能主治发现，银杏叶制剂无药材标准中描述的中风偏瘫、肺虚咳喘、高脂血症等适应症。由此可见，银杏叶药材功能主治存在变化，银杏叶制剂上市后，工艺、适应症均有变化，且与银杏叶药材存在适应症差异。其中，相关药材的敛肺平喘、肺虚咳喘功能主治未在制剂中得以体现。

一般而言，《中国药典》药材功能主治系根据中医临床水煎煮应用效果的归纳，以银杏叶提取物制得的制剂与药材功能主治的差异是否因工艺原因而造成？尚未见到相关研究证实。可查到工艺的含银杏叶复方制剂标准中的银杏叶提取方法为：心舒宁片（水提取）、脑脉泰胶囊（60%乙醇提取）、银丹心脑通软胶囊（稀乙醇提取，大孔树脂精制）、心脑宁胶囊（75%乙醇提取），均用于心脑血管疾病。银杏叶药材标准规定，总黄酮醇苷、萜类内酯含量分别为不少于0.40%和0.25%，两种成分最低含量之比为1.6，银杏叶提取物规定总黄酮醇苷、萜类内酯含量分别为不少于24.0%和6.0%，银杏叶片标准规定两种成分最低含量分别不低于9.6mg和2.4mg，两种成分最低含量之比为4，可见两种成分不是等比例的被提取。两种成分比例如何因工艺决定，或根据药效、临床研究决定，在满足标准规定的条件下，两种成分含量及比例和疗效是否有关，或将是留给生产企业作出解释的空间。

此外，提取物尚有70%的成分属于有待阐明或可以进一步控制。

仅以银杏叶浓缩液加载于大孔树脂后，依次用水及不同浓度的乙醇洗脱，不同浓度乙醇洗脱物应当存在差异。此次《中国药典》2015年版一部修订件（征求意见稿）增加银杏叶提取物标准指纹图谱作为补充检验方法上网征求意见，显示出国家层面对同品种中成药“一致性”要求成为趋势，特别是对于多家生产、市场销售较大的品种，更是如此。

加深对银杏叶制剂

药品属性研究

现阶段，进口银杏叶制剂银杏叶片、银杏叶提取物片、银杏叶口服溶液、银杏叶提取物滴剂、银杏叶提取物注射液被纳入化学药管理，口服制剂标识成分及含量要求与国产银杏叶制剂相同。但进口银杏叶制剂主要适应症为急慢性脑机能不全及其后遗症、耳部血流及神经障碍、眼部血流及神经障碍。国产、进口银杏叶制剂还存在管理和适应症上的差异，有同名、同方、不同适应症的情形。根据现行《药品管理法》定义，药品是一种物质，相同的物质应当具有相同的适应症，按照常识理解，作为药品的物质包括其剂型。

笔者特别提出，需要注意相关制剂药品说明书的描述。不难发现，进口口服银杏叶制剂说明书有关临床信息描述超过千字，而国产口服银杏叶制剂药品说明书仅百余字，虽然标有“请仔细阅读说明书”，但确实可读内容有限。查有关银杏叶药学、药效、临床研究文献有数千篇，药品生产企业应当结合银杏叶制剂的情况加以引用供医生、临床药师参考，仅凭药品说明书标注“遵医嘱使用”“咨询医师或药师”不足以指导临床用药，希望所有处方医生、临床药师阅读并研究所有文献可能是一种奢望。如果已有银杏叶制剂标明不良反应、药物相互作用、禁忌等，其他生产企业银杏叶制剂说明书中相应项目仍然标注“尚不明确”，这样的产品从长远来看前景堪忧。

另外，在银杏叶制剂中成药的理论归属方面，由于中药是在中医药理论指导下研究、生产、使用的用于治疗疾病的物质，中医药理论即是中医用药的原则、历史、经验。虽然《药品注册管理办法》将天然药物纳入中药管理，但并不要求天然药物的研究在中医药理论指导下进行，也不是非得使用功能主治及其中医病证名称进行表述，使用适应症描述更为合理。通过比较可知：银杏叶制剂按照天然药物管理更为合理，进口、国产银杏叶制剂适应症、说明书等应当统一。

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