高质量试验管理法则

质量管理是保证项目质量的过程，主要由质量管理计划、质量保证和质量控制三个部分组成。那么，CRO公司或申办方如何通过质量管理，保证项目质量能够符合ICH GCP、有关法律法规和公司SOP的要求，以及项目相关的特殊要求呢？

管理计划、QA和QC缺一不可

在项目计划阶段，根据公司SOP和项目特点，制定项目的质量标准，确定达到这些质量标准的方法并对过程和结果进行记录，这是制定项目质量管理计划的基础。

项目的质量管理计划可以是项目整体管理计划书的一个部分，也可以单独成文，形成一个专门的项目质量管理计划。项目质量管理计划没有固定的模式，但一般是先对需要遵守的SOP（包括CRO和申办方的SOP）进行罗列；对项目相关的特殊要求进行描述；描述项目的稽查计划；描述对项目产生文件的质量控制计划；一旦发现严重的质量问题，如何进行沟通和报告。稽查计划可以作为项目质量管理计划的一个附件来呈现。

根据ICH E6的定义，质量保证（Quality Assurance，QA）是“为了保证研究的实施，以及数据的产生、记录和报告能够符合GCP和有关法律法规要求的有计划的系统工作”。质量控制（Quality Control，QC）则是“在质量保证系统中的操作技术和活动，以验证研究相关工作的质量要求得到满足”。虽然ICH GCP中提到QC寓于QA之中，但在ICH GCP的有关章节里还是将两个概念并排罗列。

在实际操作中，QA是在项目执行过程中定期对项目过程进行评估的程序，以确保各项结果符合质量标准；而QC是指对项目产生的文件或报告进行定期的审查，以确保其质量符合项目要求。

因此，从QA和QC的定义来看，不容易理解这两个概念在具体工作中的区别；在实际操作中两者也有交叉，从具体的工作上才能更好地区分QA和QC的职责。

保持稽查独立性

从具体的工作上看，稽查（Audit）是QA的主要工作。公司一般都有稽查团队，这是公司质量管理系统的要求。稽查团队有一个重要特点是“独立性”，即稽查团队是独立于操作团队之外的。这样的设置有利于稽查团队能客观地发现问题，而不被项目执行团队干扰。

根据ICH GCP，申办方在进行稽查时应从以下三个方面考虑：

1.稽查的目的

申办方稽查独立于常规的监查和质量控制之外，对试验进行评估，看试验是否遵从试验方案、公司SOP、GCP和相关法律法规。

2.选择合格的稽查员

申办方应该选择合格的、独立于临床研究之外的人员开展稽查工作。申办方要确保稽查员是合格的，有相关经验、受到过相关培训。申办方应该对稽查员的合格性有书面记录。

3.稽查的过程

申办方应该保证稽查按照申办方书面程序进行，如稽查什么、怎样稽查、稽查的频度、稽查报告的内容和格式等。申办方应该根据临床研究数据递交到药监局的重要性、受试者数量、试验复杂程度、受试者风险大小和其他可辨别的因素，来制定稽查计划和程序。对稽查发现的问题应该进行记录。

为了保持稽查的独立性以及稽查功能的价值，药监部门一般不会要求稽查部门提供稽查报告。除非有证据表明有严重的不依从情况，或者是在法律程序之中，才会要求申办方提供稽查报告。如果有相关的法律法规要求，申办方应该提供稽查证书。

“文件QC”+“现场QC”

QC是隶属于项目执行团队的。QC系统是项目执行团队内部进行质量控制的系统。

落实到具体的工作中，QC的主要工作是对临床研究中必要文件进行定期的检查，检查这些文件的质量和完整性。如果发现缺失文件或质量有问题的文件，及时与监查员和项目经理联系，协助解决问题。

由于临床研究行业的发展，现在一些公司的QC还有现场QC的职责。也就是说，有经验的临床研究人员定期要到临床研究中心检查监查员的工作情况、研究者的工作情况、临床研究中心的设备设施、原始文件的情况、药品保管情况、数据情况等。这种QC在工作内容上同稽查几乎是一样的，只是汇报系统不同。稽查是向QA部门的主要领导汇报，而QC是向项目经理汇报。这种现场的QC也越来越多地被一些申办方所采用。

协同访视也是一种质量管理的方法，是由监查员的直线经理或培训经理来完成的。监查员的直线经理或培训经理或他们指定的合格的、有丰富临床研究经验的人员，对监查员进行在研究中心的现场考核，来判断监查员的工作能力、工作经验和工作态度是否符合项目要求。项目经理制定的项目管理计划中，也可以包含这些内容。

有层次的人员设置

监查员在项目质量管理中起到最为重要的作用，来自临床研究中心的数据质量是临床研究中最关键的质量。监查员就是其管理的每家中心的质量经理，监查的本身就是最基本的QC。监查员对研究者完成的工作进行检查，就是用一组独立于研究者操作之外的团队来检查研究者的工作。

项目经理需要制定相应的监查计划。FDA在2013年8月颁布的“A Risk-Based Approach to Monitoring”中，强调中心化监查的重要性，鼓励临床研究多采用中心化远程监查的措施。该指导原则还给出了监查计划的基本内容，包括：对监查方法的描述、监查结果的沟通、对不依从的管理（根源分析）、保证质量监查（培训、稽查和协同拜访）、监查计划的补充等。

所以，项目的质量管理是一种矩阵式的管理。从部门上看，有专门负责质量管理的QA，还有文件系统QC和现场QC；从层次上看，有项目经理级别的整体质量管理，有项目主管或直线经理级别的区域性质量管理，也有监查员级别的中心层面的质量管理。

合理的方案和CRF

为了获得良好的质量管理，项目经理往往需要制作一些质量管理的工具。虽然很多工具已经被吸纳到公司SOP中的表格和模板之中，一些清单、表格、流程图等作为补充。例如，关于知情同意书内容的清单列举了知情同意书必须具备的每一项内容，监查员用清单进行比对，就比较容易发现知情同意书在内容方面的欠缺。又如知情同意书版本的清单，列举每一个版本的知情同意书版本日期、批准日期、受试者签署日期，可避免漏签或晚签的情况。有的项目经理将研究者的姓名、培训证书、执业执照、1572表、FDF等做一表格。实际上，临床研究过程中用到的所有表格和模板，都是质量控制的工具。工具的应用，一方面为临床研究工作提供便利，另一方面也减少了出错的机会。

FDA在“A Risk-Based Approach to Monitoring”中也强调了方案设计和CRF表的设计对质量的影响。FDA认为，一个设计合理、表达清晰的临床试验方案，是保护受试者权益和保证高质量数据最关键的因素；CRF也是影响数据质量的关键因素。

方案或CRF表设计不合理，会严重影响临床试验质量。例如：方案前后不一致或摘要与正文不一致；设计的受试者访视次数过于密集，导致依从性差；设计过多不必要的检查；过多中期分析；方案执行过程中对一些关键步骤进行不必要的修改；CRF表中设计了许多方案中没有要求的数据等，都是直接影响临床研究质量的因素。

结语<<<

综上所述，制定完整的质量管理计划、制作质量管理的工具、统筹质量管理的实施、制定合理的临床研究方案和CRF，以确保临床研究的开展过程和结果符合公司SOP、ICH GCP和有关法律法规要求，是项目经理的重要职责。

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