大市场、热研发！AD新药最新进展全扫描

【流调大数据】老龄化社会→老年神经退行性病变→AD

中国无疑已经进入“老龄化社会”，但其严重程度则令人咂舌。

按照联合国对于“老龄化社会”的定义，当一个国家或地区65岁及以上老年人口数量占总人口比例超过7%时，就意味着已进入老龄化社会。而2017年，中国65岁及以上人口比例已经达到了11.4%。更惊人的是增长趋势，尽管目前中国的老龄化相比于欧洲和日本不算特别严重，但相比于法国用了115年、英国用了80年、美国用了60年进入老龄化，中国只用了18年。按照中国老龄委的预计，到2025年，中国60岁以上人口将突破3亿，老龄化率达到20%以上，成为超老年型国家。

当然，国内对于老年疾病的关注度也是日益提高，特别是老年退行性病变。不同于高血压、糖尿病、慢阻肺等疾病，老年退行性病变与机体衰老关系更为紧密，曾一度被认为是衰老正常表现的疾病，包括阿尔茨海默症、帕金森病、老年退行性骨关节炎、年龄相关性黄斑病变、老年性耳聋、老年退行性瓣膜病等。由于老年退行性病变与衰老关系密切，该类疾病的识别率和就诊率一度较低，但随着患者教育和诊疗检测水平的提高，这些疾病也越来越受到社会重视。

不过，老年退行性病变往往比较复杂，治疗满意度不高。尤其是神经退行性病变，尽管备受关注，但新药研究表现却并不理想。鉴于此，笔者梳理了目前最新的老年神经退行性病变的研究进展，并解析国内疾病治疗市场，寻找老年神经退行性病变的热点。篇幅所限，本文聚焦于阿尔茨海默症（AD）。

AD也称为早老性痴呆，是一种起病隐匿的神经系统退行性疾病。最新的国内关于该病的荟萃流行病学调查显示，AD的患病率为6.25‰，也就是中国约有千万AD患者。而世界阿尔茨海默症协会2018年的预测报告更估计中国到2050年AD患病人群将增加到约3000万。

【AD研发进展】尚无实质性突破方向，但研发热度不减

研究认为AD可能与30多种因素相关，比如外伤和病毒感染等，其中比较受研究者关注的领域包括乙酰胆碱等神经递质异常、β淀粉样蛋白及Tau蛋白异常、免疫系统异常以及基因缺陷等。

不久前，中国AD人群全基因组研究结果公布，也发现了与中国人群AD发病相关的一些风险基因，例如GCH1和KCNJ15基因，并且发现这两个基因的变异与AD患者血浆生物标志物的表达有密切关联。另一方面，研究团队也发现，这些AD风险基因与人体免疫信号存在相互作用，揭示了免疫系统功能失调与AD的关系。

关于疾病的治疗，已经获批的AD治疗药物均是作用于神经递质的药物，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐等和NMDA受体拮抗剂美金刚。其余改善脑代谢、促进脑部微循环和抗自由基等药物主要起辅助治疗效果。不过，多奈哌齐和美金刚等药物诊疗满意度依然不高，尤其是病情进展到一定程度后治疗效果普遍较弱。

鉴于此，研究机构希望寻找其他的治疗药物，其中最受关注的两大靶点无疑是β淀粉样蛋白和Tau蛋白。目前尚无实际性突破的研究方向。

β淀粉样蛋白抑制剂：聚焦“复活战”　　

研究认为，错误折叠的β淀粉样蛋白在大脑中沉积形成的淀粉样蛋白斑块沉积是AD最主要的病理特征之一，抑制β淀粉样蛋白的过度生成和沉积可以改善甚至逆转AD病情。因此β淀粉样蛋白抑制剂一度被认为有望解决AD治疗的顽疾。

不过，2016年底到2017年初，该研究领域的两大标杆品种——礼来的抗淀粉样β蛋白单抗solanezumab和默沙东的BACE1抑制剂verubecestatⅢ期临床相继失败，加上多个同类药物研究失败，让很多研究者怀疑β淀粉样蛋白相关抑制剂对于AD是不是只是一个美丽的火花。

抗Aβ单抗或东山再起

而鉴于β淀粉样蛋白依然是目前较为成熟的AD研究靶点，依然有众多研究者希望通过锲而不舍的努力获得最终的成功。

在solanezumab失败后，仍有多个继续坚持的处于后期研究阶段的抗Aβ单抗，其中aducanumab是最被看好的品种。与其他失败的抗Aβ单抗类似，该药同样可以显著降低大脑淀粉样斑块沉积水平；但与失败的药物不同，该药的Ⅰb期临床研究结果也显示，其临床痴呆评定量表得分CDR同样下降明显，其中10mg剂量组降低幅度高达71%，这一结果提示该药对于AD患者认知功能有实质性改善。然而，考虑到之前的品种往往倒在Ⅲ期研究结果上，故我们依然只能翘首期待aducanumab能为我们带来期待的结果，预计aducanumab针对2700例早期AD患者的Ⅲ期临床研究有望于2020年完成。

除了aducanumab，还有数个处于后期临床研究阶段的抗Aβ单抗，其中包括罗氏的gantenerumab和crenezumab，两个药物的Ⅲ期临床试验都一度失败，被认为不具备继续开发的价值。不过，随着aducanumab的突破，罗氏重启了两个品种，并调整了Ⅲ期临床方案，进一步锁定AD前驱期至早期的患者，两个药物的Ⅲ期临床研究预计最早于2022年完成。此外，礼来被认为是solanezumab升级品的LY-3002813同样值得关注，该药针对焦谷氨酸化β-淀粉样蛋白。

非单抗类不乏亮点

在β淀粉样蛋白相关抑制剂领域，除了最受关注的单抗，还有一些值得关注的非单抗药物，其中包括β淀粉样蛋白疫苗。诺华的amilomotide是目前研究进度最快的AD疫苗，该药可以诱导N末端Aβ特异性抗体，从而降低淀粉样蛋白沉积。目前该药与另一种AD药物CNP520联合治疗AD的临床研究已进入Ⅲ期，预计2024年会有结果。

ALZT-OP1是一种色甘酸和布洛芬的复方制剂，前者具有抑制β淀粉样蛋白的作用，后者被认为其抗炎作用可以有助于缓解AD，协同增效能达到一定的治疗AD的效果，但鉴于其色甘酸经鼻给药而布洛芬需口服的给药方式，且两个药物都是临床基础用药，故其治疗AD的前景并不太乐观。

从天然药物提取也是寻找AD治疗药物的一个机会，近日备受关注的国内自主研发的AD药物GV-971（甘露寡糖二酸）就是一个海藻中提取的寡糖，该成分被认为可以降低β淀粉样蛋白，此外还有一定的神经炎症保护作用。有媒体报道，该药在国内的Ⅲ期临床研究已经完成，认知功能改善等主要疗效指标上达到预期，并且较为安全。我们期待该药可以突破现有药物的不足，成为又一个国内新药创制计划成功的榜样。不过也有观点认为，该药缺乏与现有阳性药物的对比，且36week的时间偏短，因此我们也希望该药有更多有力的结果作支撑。

Tau蛋白抑制剂：彼之失、吾之得　　

相比于β淀粉样蛋白假说，Tau蛋白假说的观点形成得更早。早在1988年Wischik通过从大量AD死亡患者脑内提取到Tau蛋白，就证明该物质与AD存在密切关系。不过，相比于备受关注的抗Aβ单抗，Tau由于缺乏明星在研品种，始终不温不火。而随着多个抗Aβ单抗研究失败，大家又将目光转回到Tau蛋白。

TauRx公司的LMTM是目前进展最为迅速的Tau蛋白相关抑制剂，可以抑制Tau蛋白聚集。2017年《柳叶刀》发表了一篇LMTM治疗AD的Ⅲ期临床阶段性研究结果，研究结果支持LMTM小剂量联合常规治疗更有助于改善病情，同时LMTM大剂量治疗相比于安慰剂可以显著提升认知功能评分（ADAS-cog）并且降低AD患者脑萎缩速度。不过，鉴于试验的设计科学性和样本量，还需要更多的后续研究结果支持产品的临床价值。

与β淀粉样蛋白相关抑制剂一样，针对Tau蛋白的疫苗和单抗同样也是研发的热点。

作为疫苗的领先品种，Axon的AADvac1可激发体内产生针对Tau蛋白的抗体，从而主动清除体内的Tau蛋白，该药针对轻度AD的Ⅱ期临床研究已经完成了病例入组，试验预计将于明年完成。

RO7105705是AC immune开发的抗Tau蛋白单抗，2012年罗氏加入了该产品的开发工作，该药物的作用机制在于遏制病理性tau蛋白在细胞外空间跨神经元的扩散。2017年RO7105705启动了Ⅱ期临床研究，预计2022年可以完成该研究。除了RO7105705，艾伯维的ABBV-8E12也于2018年进入了Ⅱ期临床研究。

BACE1抑制剂：另一研发热点　　

β-淀粉样蛋白裂解酶1（BACE1）抑制剂其实也属于β-淀粉样蛋白相关抑制剂，是仅次于抗Aβ单抗的一大AD研发热点。但随着lanabecestat和verubecestat两个该领域的领先品种相继失败，BACE抑制剂的未来也被蒙上了阴影，不过依然有一些继续坚持的品种。

卫材的elenbecestat是目前研究最快的BACE1抑制剂，已经完成的Ⅱ期临床研究结果显示，该药可以显著减少大脑β淀粉样蛋白沉积，同时痴呆评分有所降低。为了进一步确认其效果，2016年卫材启动了1330例病例的Ⅲ期临床，验证其疗效。

此外，另一种由诺华研制的BACE1抑制剂umibecestat（CNP520）正在开展两项Ⅲ期临床研究，探究其单用或联合β淀粉样蛋白疫苗amilomotide的临床效果。

其他新颖靶点：成功机会不小　　

AD药物研发的最大困扰是我们目前对AD依然认识有限，发病机制等尽管有一系列假说，但缺乏实质性证据。因此一些新颖的靶点看似关注有限，但相比于热门靶点，成功的希望并不小。

ANAVEX2-73是一种口服AD药物，主要作用靶点是Sigma-1受体和毒蕈碱。激活Sigma-1受体（S1R）蛋白能够减少阿尔茨海默病的关键病理生理学征兆，包括降低Tau过度磷酸化和降低神经炎症反应，同时ANAVEX2-73通过作用于毒蕈碱也能降低胆碱酯酶水平，目前该药正在开展Ⅲ期临床研究。

有研究认为胰岛素抵抗和阿尔茨海默存在相关性，PPAR抑制剂吡格列酮就被尝试用于改善AD。PPARδ/γ抑制剂T3D-959目前正在开展针对AD的Ⅱ期临床研究，该药同时对两个PPAR亚型具有抑制作用。

正在开展Ⅱ期临床研究的AD药物Xanamem的作用靶点是11β-羟基类固醇脱氢酶1（11β-HSD1）。11β-HSD1是一种在人体应激反应的下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴上的酶。研究发现，HPA轴与淀粉样蛋白斑块和神经原纤维病理学沉积相关，11β-HSD1升高的人群认知能力下降更快，因此Xanamem抑制11β-HSD1有可能减缓AD的疾病发展。

研究发现p38信号通路是MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）通路的关键分支，该信号通路异常可能导致Tau蛋白沉积增加，因此正在开展Ⅱ期临床研究的p38MAPKα激酶抑制剂neflamapimod也被认为有望为AD治疗带来突破。已完成的Ⅱ期研究结果显示，轻度AD患者接受neflamapimod治疗后，情景记忆和学习能力上有统计意义上的提高，同时淀粉样斑块沉积水平也显著下降。

【国内药物市场】两大品种（多奈哌齐、美金刚）增速亮眼

目前国内AD疾病识别率以及患者诊疗率还处于较低水平，药物市场还处于起步阶段。但随着对社会关注的日益提升，该领域市场也在快速增长。

在AD用药领域，尽管在研品种众多，但短期内国内AD用药市场依然主要依赖于多奈哌齐、美金刚、卡巴拉汀和石杉碱甲等AD用药。

根据PDB数据，2017年样本医院AD用药市场为4.35亿元，尽管规模有限，但增速较快，2013-2017年5年间国内AD用药市场年均复合增长率达到17.7%，其中2017年增长14.8%。在整体行业增长有限的背景下这一增速非常亮眼。两个重点品种多奈哌齐和美金刚2017年样本医院销售额分别达到2.49亿元和1.41亿元，产品份额分别占AD用药市场的57.2%和32.4%。随着国内AD诊疗率的提高，两药的市场有望继续快速放大。

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