诺贝尔化学奖频繁被生物学和生物技术的科学家获得。2017年诺贝尔化学奖颁给发明“冷冻电子显微镜”的科学家，这种显微镜可以让研究人员观察生物大分子在液体中的情况。今年化学奖则颁发给三位被称为“进化科学家”（Evolutionary Scientists）的生物科学家。

其中一位女科学家Frances Arnold发明了一种通过基因技术改造“生物酶”的方法，而另外两位科学家George Smith和Gregory Winter则共享了可以快速筛选抗体的“噬菌体库”技术。这两个技术平台的基础是达尔文自然选择（Natural Selection）原理。不同的是，自然进化（Evolution）经历上千万年的历史，而这种“体外进化”（Invitro Evolution）仅仅需要几天到几周时间。

合成与天然“体外进化”

Arnold采用“随机DNA合成”方法合成包含“基因错误”的某一特定酶。这些带有各种“基因错误”的酶转染到细菌后，有少数不但可成功得到表达，还可表现出不同的特性。在特定条件下测试，可以发现哪种“基因错误”可生成所需要的新变异酶。Arnold的研究兴趣在于在开发可在有机条件下活动的酶。这个研究结果最终促进了“生物燃油”（Biofuel）的发展。

Arnold的方法需要合成很多基因，然后通过特定的“质粒”转染到细菌中表达。Smith和Winter教授则采用自然本身提供的工具来完成这个任务。这个工具就是细菌的天敌“噬菌体”。

他们的方法是把各种变异的蛋白基因（比如抗体）引入噬菌体的基因中。这些带有不同抗体的噬菌体在与特定靶点蛋白结合筛选后，正确的留下，不正确的被洗掉。那些留下的噬菌体用来感染细菌。当一个细菌培养皿被噬菌体感染后，就会出现一些“透明斑点”（细菌被噬菌体杀死的迹象）。根据这个迹象，我们就可以提取和放大这一噬菌体，并通过基因测序来发现其究竟表达的是哪一种抗体。这样的过程可以重复多次，直到发现最佳抗体。

2017年是噬菌体发现并确认100周年，因此今年的诺贝尔奖同时也是对历史的敬意。

“库”是关键技术

虽然这两种技术的原理并不相同，但有一个共同的关键技术是，通过基因工程快速地建立一个包含尽可能多变异生物样品“库”（Library）。Arnold曾计算过，如果只考虑一个氨基酸的变异，可能性有5700种；而如果考虑5个氨基酸的变异，那么可能性就达到5×1016种之多。因此，除了通过建立一个生物“库”之外，没有其他办法可以同时合成这么多变异。

而建立这个“库”的方法是“组合方法”。例如，Arnold把DNA拷贝的条件放低一些，这样四种核酸原料（ATGC）就可随机插进所要合成的酶的基因中，产生上亿种不同的新序列。而在噬菌体表达抗体库中，研究人员把从人的B细胞中得到各种不同的抗体序列转到噬菌体基因中，并表达在噬菌体表面蛋白上，这个数量也在上千万和上亿的水平。建立了这么大的生物样品“库”，就是这两种技术可在体外模拟自然进化的根本原因。

而建立“库”这个概念并非这几位科学家的首创。世界上第一个通过组合方法生成大量不同结构的多肽用于新药和抗体筛选的“库”，源自一家澳大利亚小公司Mimotopes，“组合库”这个名词也由此产生。这一技术的发明人Mario Geysen博士是学术界公认的“组合化学之父”。笔者非常荣幸能够在这家公司起步时加入，和先驱者们一起进行了开创性的组合化学和高通量筛选技术的研究和发展。

虽然组合化学本身没有获得诺贝尔奖，但正如诺贝尔奖委员会所言，除了获奖者外，有很多科学家先后为此做出了贡献，我们也不能忘了他们的努力。

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