中药开展临床评价正在全面提速。尤其是药源性肝损伤目前已成为药物研发包括中药研发失败、增加警示和撤市的重要原因，越来越受到医药界、制药业、管理部门及公众的高度重视。自从国家药监局发布了用于中药全生命周期的药源性肝损伤评价与风险管控的指导文件——《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》后，开展中药临床评价显得更加紧迫。

2017年国家药品不良反应监测年度报告显示，中成药药品不良反应/事件报告占总报告数的16.1%，其中注射剂占54.6%。尽管开展中药临床评价刻不容缓，但从记者了解的情况来看，药企开展上市后再评价的研究仍面临着诸多考验，亟待在关键技术领域取得突破。

注重心脏毒性研究

长期以来，由于缺少特异性诊断指标，药源性肝损伤主要采取排除性诊断，误诊率和漏诊率较高。中药因其本身复杂性、研究基础薄弱、联合用药较普遍等因素，其肝损伤往往较为隐匿，肝损伤与中药的因果关系难以厘清，加之人们对中药存在“天然、无毒副作用”等认识误区，研发者和企业对药品不良反应尚未予以足够的重视，中药安全性风险防范与控制难度大。因此，亟须建立一套科学、客观的中药药源性肝损伤评价与风险防控技术体系，从而更好地发现、规避和防范中药药源性肝损伤风险。

采访中，中药心脏毒性评价也是业界普遍关心的难点。黄连事件、马兜铃酸事件、乌头碱事件及重金属问题等把心脏毒性问题摆在行业面前，从国家药监局公布的近几年新的和严重药品不良反应事件报告比例来看，毒-效物质对机体的作用，作用环节与效应及产生作用和效应的物质基础在体内吸收、分布、代谢、排泄的动态变化过程及特点十分复杂。

成都中医药大学彭成教授向记者分享了他的临床评价经验，“我们的基本思路是临床前要符合ICH规范，突出新药研发；临床阶段要符合中药特点，突出风险管理；而上市后再评价则应符合中国国情，突出中药的临床评价。因此，开展毒性研究的基本思路就是注重临床表征早期预警，做好毒性物质基础，毒性作用机制以及临床应用规律。”

据他介绍，他们主要就临床表征与早期预警、毒性物质基础、作用机制和增效减毒做了实验探索，采用离子通道结构与功能以及药物相互作用研究从传统模型向全细胞离子流动力学模型转变，心肌细胞电生理机制研究模型，TdP风险量化研究，以人群为基础计算细胞间变异性，研究对象是川乌、附子、草乌和草乌叶等法定有毒中药，通过制备乌头类有毒中药标准提取物，建立乌头类有毒中药的化学库，建立乌头类有毒中药的指纹普，总共涉及4个药材、8个炮制品种、6个配伍药对、20个组分以及30个化合物，将分生物碱类成分研究、糖类成分研究、蛋白类成分研究以及水分、灰分的检测等，通过依法炮制，控制毒性。结果显示，对症用药，毒性较低；反之，毒性较大。且随着煎煮时间的增加，剂量的升高，药效作用增加；煎煮时间降低，剂量的升高，毒性反应也增强。

“从这个角度来讲，增效减毒可控，主要受三大因素影响，即药物因素、机体状态、临床应用。道地药材产地不同，其毒性也不同，因此要掌握配伍最佳比例，对症用药。煎煮时间和剂量与中药药效与毒性反应密切相关。”彭成如是说。

用现代中医方案评价现代中药

针对国内中药新药研发现状，尤其是研发者对于风险预测和评估能力的局限性，应特别关注指导原则的可操作性和适用性。再者，中药自身的复杂性以及临床用药的复杂性是中药临床肝损伤评价的突出特点，也是关键难点。另一方面，中药注射剂是我国特有的药品剂型，在过去缺医少药的年代里发挥了积极的临床作用。但近年来随着药品不良反应监测体系的发展和完善，其药品不良事件的报告数量明显增加，业内外对中药注射剂安全性问题的关注使其成为近年中医药领域的热点话题之一。

中国药学会中药临床评价专业委员会主委、广州中医药大学第一附属医院GCP中心主任杨忠奇表示，“晚期鼻咽癌仍以化疗为主，缺乏高效、低毒的靶向药物及新的治疗手段，中山大学肿瘤预防中心和广州中医药大学第一附属医院联合全国多个研究中心共同开展了两项临床研究。其中卡瑞利珠单抗是我国中医医院完成的GCP新药临床试验项目首次发表在国际顶级学术刊物。目前国内仅有100家GCP中医医院，真正有能力做试验的就更少了，就临床试验方案的制定来看，方案设计非常重要。申办方要建立临床质量管理体系，不能大包，选择好的机构和主要研究者至关重要。其次是伦理委员会的审查的能力，主要考虑患者的受益程度，再者就是CRO公司的合作，专业的服务找专业的机构，尤其是ICH-GCP与全球通用临床数据衔接，选择什么样的评价标准都很关键。”

杨忠奇的观点是，“中药是中医的希望，而不是中医毁于中药。我们要用现代中医的方案评价现代中药。”

事实上，从结果来看，中药注射剂说明书的修改，多涉及一些共性问题，如儿童或孕妇的禁用、慎用，但同时又表现出各自不同的特点，在注意事项、警示语等项目中有各自不同的要求表述。分批次推出修改中药注射剂说明书，也是对其临床研究的鞭策。

对此，解放军302医院全军中医药研究所肖小河表示，“中医药迎来大好发展机会，但中药不良反应事件仍是行业发展的达摩克利斯之剑。最近，中草药肝损伤成为国际肝病领域关注的焦点，在中国有关中药肝损伤是被通报最多的严重不良反应。以DILI为代表的中药临床安全性评价与风险评控体系，就是要创建病症毒理学评价模型，揭示有故无损的医学价值，提出假说，建立中药质控模式创新及质量保证对策等，用来指导中药安全性风险评控。”

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