近几年，出于差异化考量，国内贴剂及贴膏剂逐渐成为研发热点。

但是，2017年我国零售和医院化学药外用药市场合计超过500亿元，其中贴剂和贴膏剂的市场仅为21亿元。市场规模如此之小，主要是由于国内上市的产品多为竞争激烈的老产品，而国外新药及相关仿制药国内上市较少。市场上销售最好的氟比洛芬销售额近7亿元。

那么，企业观望的原因何在？

相关政策梳理

目前针对贴剂或贴膏剂的指导原则并不多。

生产规模方面，2018年6月《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》仅对透皮贴剂的注册批次有所要求：注册批三批均应至少达到拟定商业化生产规模的10%（包装后），或25,000个制剂单位（每种规格），两者中选更多的。对于骨架型产品，以透皮贴片大小（表面积）来确定不同规格时，申报时需提交采用三批骨架层生产的贴片研究数据。

对于贴剂和贴膏剂仿制药，最大的门槛在于临床试验如何开展。2007年以前，皮肤外用制剂在所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的前提下，多免予临床试验而直接批准生产。2007版法规删除了“注射剂等其它非口服固体制剂，所用辅料和生产工艺与已上市销售药品一致的，可以免予进行临床试验”，至此皮肤外用制剂仿制注册的临床试验要求成为众多申报该类品种的申请人关注的焦点。

目前与贴剂和贴膏剂相关的人体生物等效性研究的技术指导原则有2016年3月发布的普通口服固体制剂参比制剂选择和确定等3个技术指导原则（公告2016年第61号）中的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，以及2018年7月发布的《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求》（征求意见稿）。

《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。但该指导原则常见剂型的生物等效性研究中并没有透皮吸收制剂的具体细则。

《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求》（征求意见稿）主要针对新注册分类4及5.2类的局部作用、局部起效的皮肤科外用制剂。但是，对施用于局部、发挥全身或系统性疗效的皮肤外用药品，应按相关适应症的技术要求予以评价，不在该技术要求范围之内。

透皮贴剂是作用于全身，《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求》（征求意见稿）对其并不适用，其主要针对的是外用溶液剂和半固体制剂（如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等）。

鉴于《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求》（征求意见稿）针对的是皮肤科外用药品，贴剂和贴膏剂都属于经皮肤吸收的外用药品，因此该征求意见稿也可作为贴剂和贴膏剂一些研究的参考。

三大注意事项

1.“原辅包”

对于国内生产尚算空白的贴剂和贴膏剂，应重视对应的原料药、辅料及包材（简称“原辅包”）情况。特别是原辅包备案的工作，要在产品注册申报前完成。

研究原研药品的原料药的预处理工艺（如微粉化处理）、加入方式，需保证仿制药与参比制剂中药物晶型、粒度及粒度分布、含量均匀性等关键质量指标的一致。

辅料应符合现行版中国药典要求。中国药典未收载的辅料可按美、欧、日等药典标准加以要求。国内外药典均未收载的外用药辅料，可以参考化妆品、食品标准制定相应的符合当前版中国药典要求的药用内控标准。仿制药与参比制剂的辅料种类及用量一致，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%～105%。需要分析辅料对皮肤透过作用的影响，如基质特性、亲脂性溶媒、表面活性剂对皮肤角质层细胞通透性的影响等。若处方中添加了透皮吸收促进剂的产品，应着重了解原研药品对透皮吸收促进剂的选择依据、用量筛选，以及安全性数据。对某些大分子聚合物等关键性辅料，需控制其修饰基团种类、数量、聚合度、分子量等特性指标，并且加强供应商管理。

包材方面，根据产品特点选择合适的包装材料，并且还要进行影响因素试验、加速试验和长期试验研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性。包材对产品质量保护作用，应不得低于参比制剂所用包材。此外，还需根据产品特性和临床需求选择合理的包材尺寸。

制剂生产商所用的原料药、辅料及包材，都需要按照国家药监局关于原料药、辅料及包材审评审批有关事项方面的公告要求，在登记平台进行相关资料的提交，并获取登记号。

2.粘附力的测定

按中国药典通则要求，应对仿制品与参比制剂的黏度或锥入度进行对比研究。2015年版中国药典第四部附则0952的黏附力测定法主要用于贴膏剂、贴剂敷贴于皮肤后与皮肤表面的黏附力的大小，主要采用初黏力、持黏力、剖离强度和黏着力来测定贴膏剂或贴剂等黏附力。中国药典所要求的方法主要是物理方法。

FDA评估经皮给药系统和局部贴剂的粘附性指导原则更关注的是贴膏剂或贴剂在人体的黏附力实际情况，因为当局部贴片失去对皮肤的粘附时，人体吸收的药品剂量不同，药代动力学（PK）结果可能就会发生改变。

3.是否要做BE研究？

根据《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求》（征求意见稿），提到的试验有三种，分别是体外释放试验、体外透皮试验和在体透皮试验。

所谓在体透皮试验，是采用特定的研究方法，动态地测量皮肤给药后一定时间内药物透过皮肤的速度和药量。该试验可以测定药物透过皮肤的真实生理效果。《新注册分类的皮肤外用仿制药的技术评价要求》（征求意见稿）认为目前该研究在国内外均处于探索性阶段，难以形成制药工业界普遍接受的规范方法和可接受的评价标准。申请人可根据需要，尝试性地开展前瞻性研究，以佐证药物的临床疗效。

对比FDA的仿制药一致性评价研究指导原则，利多卡因、双氯芬酸，norelgestromin和ethinylestradiol的复方制剂，都需要进行在体透皮试验BE研究和药代动力学（PK）研究。国内目前申报的利多卡因仿制药上市研究，因为原研未上市，都做了PK研究。

[总结]

国内贴剂及贴膏剂近几年由于差异化考量逐渐成为研发热点。

但是，除了工艺技术难关、人才紧缺难关，技术指导原则一直没有配套也是各企业观望的原因。

短期内引进先进企业的技术，中长期在国内进行技术平台建设，将相关技术引申到其它成分中，对于贴剂或贴膏剂而言是相对可行的。

概念扫盲<<<

根据2015年版中国药典第四部，贴剂和贴膏剂分别属于两种不同的剂型。贴剂是指原料药物与适宜的材料制成的供粘贴在皮肤上的可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂。贴膏剂是指将原料药物与适宜的基质制成膏状物、涂布于背衬材料上供皮肤贴敷、可产生全身性或局部作用的一种薄片状制剂。贴剂有背衬层、药物贮库、黏贴层及临用前需除去的保护层。从定义来看，贴剂和贴膏剂之间的区别在于有无制成膏状物。

属于贴剂的透皮贴剂和属于贴膏剂的凝胶贴膏（原巴布膏剂或凝胶膏剂）之间的差异主要在于：透皮贴剂的药物贮库是骨架型或控释膜型的，凝胶贴膏则采用原料药物与适宜的亲水性基质混匀，凝胶贴膏的载药量高于透皮贴剂。

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