2018美国肝脏病年度会议上，非酒精性脂肪性肝炎药（NASH）成为关注焦点

NASH炙手可热

对于寻找治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的药品制造商而言，迄今问题仍然多于答案。但是，从各种大型会议的聚焦点，以及并购合作的情况看，NASH已然走出多年前的“鲜有问津”，变成各大制药企业及华尔街眼中的“香饽饽”。

【领跑者】  

四先行者明年迎Ⅲ期结果

Intercept制药公司、吉利德科学公司、Genfit和艾尔建这4家公司已经将实验性NASH治疗药物推进到Ⅲ期临床，2019年可望取得结果（见表1）。

目前看来，这些实验性药物都不是特别令人满意，应答率需要提高。这些药物中大多数是口服药，似乎可以将它们联合使用。

11月中旬在美国旧金山召开的2018年美国肝脏病年会（The Liver Meeting），使得NASH研究人员和投资者有机会了解到目前正在推进的显露潜力的候选药物的中期研究结果。会议报告的结果将有助于明确这些药物的前景，并推动日后的发展。

此次会议将成为2019年的前奏，预计4家NASH领跑者中的3家将会公布后期数据。任何成功都可能使这种复杂疾病的首个治疗药获准上市。

NASH源于肝脏中脂肪的稳定积聚，从而可能引发炎症，最终导致疤痕和肝硬化。根据某些机构预测，到2020年，在美国NASH可能成为肝移植的主要原因，使其成为潜在的公共卫生危机。在我国，NASH也属于发病率最高的慢性肝病类型。

出于上述原因，制药公司对NASH研究的投资在过去几年飙升。

然而，这种疾病的根源是复杂的——与肥胖、糖尿病和血脂异常有关。迄今为止的临床结果表明，可能需要采用联合治疗途径对付特征性炎症以及由此产生的肝纤维化。“这一市场完全可以容纳几种不同药物同时存在，包括单药或联合治疗。”Genfit公司首席运营官Dean Hum表示。

在这方面，NASH治疗这个新兴领域与丙型肝炎不同，后者由一个或两个拥有可基本上“治愈”病毒性肝病的高效药物的制药商主导。

这对于希望证明自己的NASH项目优势的生物技术公司而言，也并非是件坏事。在这次肝脏会议上，Madrigal、Viking和Galmed等几家公司吸引眼球。这些公司呈现的Ⅱ期试验数据（见表2），为该领域的发展给了新的方向和希望。

【希望之星】  

5个吸引眼球的新项目

MGL-3196

开发企业：Madrigal

机理：THR-β激动剂

Madrigal开发的甲状腺受体（THR）β激动剂MGL-3196，被认为是最有希望通过临床试验的项目之一。

MGL-3196是一种口服的小分子药物，临床前、毒理学、Ⅰ期和Ⅱ期临床数据表明，MGL-3196作为NASH和血脂异常（包括杂合子家族性高胆固醇血症，HeFH）的潜在治疗方法颇具吸引力和差异化特征。

在Madrigal的Ⅱ期临床试验中，MGL-3196在主要终点取得了统计学上的显著结果，12周磁共振成像估算质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）检查肝脏脂肪相对减少；多个第36周终点也取得了统计学上显著结果，包括关键的次要终点NASH的减少和消退。

与非选择性药物相比，THR-β的选择性还增加了MGL-3196的安全性。MGL-3196未显示出对甲状腺中心轴抑制作用，没有THR-α对心率或骨的影响问题，也没有肝酶升高的问题。这些特征使MGL-3196给NASH治疗领域带来了希望。

Aramchol

开发企业：Galmed

机理：抑制SCD1、刺激ABCA1

Aramchol由Galmed制药公司开发，是胆酸和花生酸的结合物，是合成脂肪酸/胆汁酸结合物（FABACs）新型家族的首个潜在治疗药物。Ⅱa期临床研究显示，Aramchol可显著降低肝脏脂肪含量，并改善与脂肪肝相关的代谢参数。

Aramchol已被证明可通过两条平行途径协同效应：一是抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）在肝脏中的活性；二是逆转胆固醇传输，通过刺激ABCA1转运蛋白激活胆固醇流出，ABCA1转运蛋白是所有细胞中存在的胆固醇输出泵。

与安慰剂组对比，Aramchol 400mg组52周后磁共振波谱（MRS）证实肝脏脂肪显著减少；MRS应答者的析因分析，从基线降低≥5％的绝对变化，证明Aramchol 600mg组与安慰剂组相比有显著效果。此外，与安慰剂组相比，Aramchol 600mg组在52周活检中显示出NASH消退且纤维化评分明显提升。上述两个都属可获监管批准的终点指标。Aramchol 400mg组和600mg组与安慰剂组相比，ALT和AST有统计学显著降低。此外，Aramchol始终显示出良好的安全性和耐受性。

VK2809

开发企业：Viking

机理：THR-β激动剂

VK2809为Viking公司研发的THR-β激动剂。会议上，研究人员介绍了VK2809为期12周的Ⅱ期临床更为完整的结果。9月曾公布该试验符合其减少NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）患者“坏”胆固醇和肝脏脂肪的主要和次要终点。

该公司称，VK2809在67％的患者中将肝脏脂肪含量降低50％以上。此前，该公司表示，高达91％的患者至少减少肝脏脂肪含量30％。

研究人员还强调VK2809对其它标志物（包括致动脉粥样硬化蛋白）的益处，并发布了更多有关该药对16周内丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平影响的数据。VK2809的“超级响应者”数据引人注目，为NASH的NAFLD患者群提供了希望。

除了肝脏脂肪，NASH患者还有肝炎和细胞损伤。下一步，研究人员期待见到肝脏组织学改善。

Viking公司首席执行官Brian Lian表示，肝脏安全性数据为第16周，这表明其长期效益。他表示：“基于这些令人兴奋的结果，我们正在积极推进VK2809在NASH的进一步临床研究，预计将于2019年启动。”

GS-9674

开发企业：吉利德

机理：FXR激动剂

吉利德科学公司的选择性非甾体法尼醇X受体（FXR）激动剂GS-9674治疗原发性硬化性胆管炎（PSC）的研究显示，患者的肝脏生化和胆汁淤积标志物得到显著改善。

PSC是一种罕见的慢性病，会导致肝脏排出胆汁不畅，随着时间的推移而发炎并出现疤痕。PSC患者胆管中的进行性损伤可导致肝硬化、肝功能衰竭和胆管癌。PSC的常见症状包括疲劳、瘙痒和腹部不适，严重影响患者生活质量，目前还没有获批的疗法。

FXR是一种在胃肠道和肝脏中高度表达的细胞核激素受体。FXR是胆汁酸合成的主要调节剂，在葡萄糖和脂质代谢中起重要作用。

目前正在研究GS-9674用于治疗PSC、原发性胆汁性胆管炎（PBC）和由NASH引起的晚期纤维化。

在Ⅱ期双盲、安慰剂对照试验中，52名非肝硬化PSC患者随机接受GS-9674或安慰剂治疗，持续12周。结果显示，100mg组患者的肝脏生化指标有显著改善：中位血清碱性磷酸酶（ALP）降低20.5%，而安慰剂组增加3.4%（p=0.029）；中位γ-谷氨酰转移酶（GGT）降低30.3%，安慰剂组升高1.1%（p<0.001）；中位丙氨酸氨基转移酶（ALT）降低49.4%，安慰剂组下降12.9%（p=0.009）；中位天冬氨酸氨基转移酶（AST）降低42.3%，安慰剂组下降10.8%（p=0.019）。与安慰剂相比，使用GS-9674治疗的两组观察到胆汁酸合成中间体C4的血清水平降低（100mg组-23.2%，p=0.21;30mg组-30.5%，p=0.024）。100mg组的血清胆汁酸下降最多。此外，GS-9674的耐受性良好。

NGM282

开发企业：NGM Bio

机理：FGF19

NGM Bio公司的NGM282是成纤维细胞生长因子19（FGF19）的生物工程产物。

在Ⅱ期试验中，它显著减少与NASH相关的肝脏脂肪和其他生物标志物，肝脏脂肪快速且明显降低。79％接受NGM282治疗的患者符合主要终点目标，34％的患者在12周达到正常肝脏脂肪含量。在肝功能、脂质代谢和纤维化的血清生物标志物中也观察到显著改善。

通过活检分别测定MRI-PDFF、ALT和PRO-C3水平，以证实对NASH患者的肝脂肪变性、炎症和纤维化的效果。结果证明，NGM282在18周时（即在Ⅱ期研究12周结束停止治疗后随访的第6周）保持持久的治疗后应答。

这些新数据进一步证明，NGM282可能对NASH的潜在病理生理学驱动因素产生深远的影响。用NGM282治疗12周后观察到显著的组织学改善，如果该药最终获得批准，可为医生提供一种重要且急需的药物，以逆转NASH患者的纤维化。

结语<<<

NASH项目的交易仍处于较小规模，包括许可交易和研究合作。但是，一些大型制药公司已经注意到了机会和该领域迄今为止的进展。就在最近，诺华与辉瑞合作研究各自NASH药物的组合。吉利德科学公司早已大力投入。

华尔街金融机构认为NASH研究开发进展能够激发相关公司并购。华尔街看到了并购的可能性，包括Madrigal、Viking以及其它一些取得积极Ⅱ期试验数据的小型公司。

然而，随着这类药物研究开发的逐渐成熟，对Intercept和Madrigal等公司的估值也在增长，这使得任何预期的收购都变得更加昂贵。

明年，在这些实验性药物取得Ⅲ期临床结果后，观察、等待和验证的过程可能会加速，前景将会明朗化。

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