ICH再发意见稿

升级儿科用药开发规则

近期，笔者与同行谈起药品制造究竟怎样定位的话题，大家基本一致的答案是：药品生产就是高端制造业，这种品质成就的认识“初心”让人很是欣慰。“三才者，天地人。”做人做事，顶天立地，首先是“敬畏天地、敬畏生命”。医药事，仁心仁术，不仅体现在制造、使用环节，在它的前段设计环节以及产品输入的技术审评把关环节，就该种下仁心仁术的“因”。

与ICH其他指导原则一样，近期在CDE挂网的《S11：支持儿科用药开发的非临床安全性评价》（草案第3阶段征求意见）首先强调本原则只是针对当前认识的建议，在其一系列的指导原则中向从业者反复灌输“没有最好、只有更好”，在认识的发展过程中不断完善、追求卓越的意识。同时，对于技术要求的系统、全面、严谨，也处处体现了对生命的尊重。如根据3R（减少/优化/替代）原则减少动物的使用；如果某一特定效应在成年动物已充分表征其可逆性或不可逆性，则通常不必在 幼龄动物实验JAS 中证实这一点；非肿瘤儿科专用药/先用于儿科的药品，通常的临床策略是在儿科试验之前，先在健康成年志愿者进行人体首次（FIH）试验等。

学习上述指导原则，文中对于幼龄动物实验必要性、时间安排和设计的各种考虑，有点中医“辨气血阴阳、辨寒热虚实、辨病势病位”的意味，结合年龄、性别、生活习性等，考虑小儿“稚阴稚阳”、纯阳之体的特点，用药讲究四气五味、升降浮沉、有毒无毒、归经，重视煎服方法，体系化“辨证论治”。做好“儿科用药开发的非临床安全性评价”，确实需要专业分工下的共同会诊、业务协同。

从如何应用证据权重法（WoE）确定是否需要进行附加非临床研究，到包括“一般考虑/研究目标，初步/剂量范围探索试验，动物实验系统选择，动物年龄、给药期和给药方案，停药期评估，给药途径，剂量选择，终点指标，实验组动物分配”等内容的非临床幼龄动物实验设计，以及“先用于儿科/儿科专用药物、辅料、联合用药”的考虑，涉及本领域的方方面面。

鉴于本指导原则提到的：“本指南反映了当前基于监管机构、行业调研和文献所收集案例的考虑”“只有当以前的动物和人类数据被认为不足以支持儿科研究时，才应进行附加的非临床实验”“儿科患者最相关的安全性和有效性数据来自于暴露过该药物的其他儿科亚群和成年人”等情形，提示进行“儿科用药开发的非临床安全性评价”应重视过往研究证据的整理与分析。在此建议，研究者在进行试验设计时首先应做实文献研究，把与研究相关的各种证据系统梳理、挖掘证据背后的潜在信息，对研究可能出现的各种风险以及风险的处理策略做好规划。

药物创新研发一定要反思“药源性疾病”，尽量暴露用药可能存在的风险，尤其是用药可能存在的“生命早期的暴露是否导致迟发性影响（即延迟性变化）”的潜在风险判断，做实药品准入风险的技术控制，才能做真正有价值、保证全人类生命健康、共同获益的仁心药。

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