体外诊断试剂生产端检查问题汇总

按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括可单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中，用于对人体样本（各种体液、细胞、组织样本等）进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品（物）、质控品（物）等的产品。

体外诊断试剂产品的质量优劣直接影响临床诊断治疗的效果，过去由于该类产品法规不明确、产品分类不清、生产工艺特殊，日常监管中缺乏行之有效的监管手段。近年国家先后修订颁布了《体外诊断试剂注册管理办法》《医疗器械生产质量管理规范附录体外诊断试剂》和《生产质量管理规范体外诊断试剂现场指导原则》等多部法规，旨在规范注册管理问题，便于更好地对体外诊断试剂实施科学监管。

【找不足】

以笔者所在的浙江省温州市为例，截至2018年8月，该市取得《医疗器械生产企业许可证》的体外诊断试剂生产企业有4家，共有产品注册证327个（其中三类4个、二类342个），一类备案证28个，去年总产值4.79亿元。4家企业全部通过医疗器械质量管理规范和国医械华光认证，主要生产生化类试剂。

该市体外诊断试剂企业近几年在软、硬件方面都有了长足进步，但较新法规的要求仍有差距，主要表现在以下几个方面：

1. 产品注册审批内容与实际生产脱节

通过对几家企业的在审和已注册的122个二、三类产品注册资料核查发现，有48个产品说明书中的预期用途、试验方法或参数指标等与审批内容不一致，占核查总数的39%；有69个产品的生产检验记录不完整、不规范，占核查总数的57%；产品型号规格、批号与检测报告不一致，产品无留样或留样记录等情况较普遍。

原因分析：一是企业忽视产品注册的严肃性，只重书面申报材料，忽视试产产品生产检验记录的完整性，缺乏有效资料认定送检样品的真实性。

二是企业管理人员法律意识淡薄，认为更改说明书、包装中的关键内容不影响产品实际质量，而未履行重新注册或在审批机关备案，使产品的有效性大打折扣。

三是由于二、三类产品的注册都在省局、国家局审核，基层检查人员无法及时了解相关审批内容，因此在日常监管中未能及时发现问题并予纠正，导致此类情况出现。

2.生产批号设置混乱

检查中发现，有企业在生产过程中不按批号管理制度要求组织生产。

一是将相同原材料、相同生产条件下生产的中间品（大包装）和成品设置成不同批号，甚至同一批不同规格的成品出现多个批号，“制造批号”“生产批号”等同时在包装标识中出现，用户无法准确判断产品的实际生产情况，使批号管理无法有效实行。

二是外购的中间品（浓缩液）批号设置不合理，将购进日期而非生产日期作为中间品批号，致使成品实际有效期缩短，不能保证试剂的准确性和稳定性。

原因分析：一是企业没有根据产品的销售情况统筹安排生产计划，生产存在随意性和无计划性，致使生产产品的“少批量、多品种”，从而增加了质量管理和批号记录的难度。

二是企业为节约成本擅自延长中间品的效期，且未对其稳定性进行有效验证，使产品质量安全存在较大隐患。

3.生产条件未达要求

目前生产企业的生产条件与《体外诊断试剂质量体系考核实施规定》的要求仍有较大差距。

一是试剂的配置车间与灌装车间未在同一净化区域，容易造成配置液在输送过程中的污染。

二是大部分试剂仍停留在手工灌装阶段，易造成微生物的污染和滋生，从而对产品的质量和性能造成安全隐患。

三是净化车间设计上存在先天不足，企业净化车间大多在原有厂房内的基础上改建、扩建，缺乏必要的更衣、清洗等区域，未能达到无菌医疗器械洁净室（区）环境要求。

四是制水工艺和设备未能满足生产的需要，不同净化等级区域内的纯化水输水管道未进行有效阻隔，水质的控制等级不高，对制水工艺的验证、水质监测的手段和水的制备、储存、输送等重要环节缺乏全面系统的分析评价。

原因分析：一是企业在硬件改造上缺乏切实可行的方案，往往在硬件建设中贪大求全，生产规模又不能满足车间内大型配置容器、管路等设施的设计要求，后续的维护、保养、清洁等措施不到位，致使部分设备空置浪费。

二是企业无长远的发展思路，生产区域的设计扩展性不够，无法满足生产规模扩大和新工艺改进的要求，增加了硬件改造的难度。

4.产品设计开发及过程控制缺乏有效验证

一是企业在产品生产过程中对原、敷材料的制备缺乏有效的技术保障，原、敷材料的选用和配比与产品标准中的组成出入较大，存在试剂配方的随意性更改、添加等情况。

二是产品原料配方机械地套用已有的文献资料，未从企业实际出发对产品进行工艺、设备等方面的验证，并进行有效的设计转换，无法使产品质量做到心中有数。

三是无法提供部分外购的浓缩液、标准品或质控品的溯源性证明资料，与法规中要求提供其来源地、定值范围和使用状态等内容差距较大。

原因分析：一是企业在新产品开发中缺乏自主研发的能力和技术，常常套用和模仿已有的同类产品，照搬照抄其工艺配方，未能深入、全面把握工艺的关键环节。二是新产品仓促上马，忙于进行产品注册，对工艺、参数和设备等缺乏全面的验证，使产品一致性差、产品质量波动大，无法切实有效地保证产品质量。三是对外购原材料缺乏全面了解和有效评价，为图方便随意更换供方，又未对新进原料进行小批量试样，未对产品质量、供货能力等进行有效评估，产品质量的波动性较大。

5.成品检验、留样不规范

一是企业把中间品的化学性能检测作为该项目成品检测的结论，而未对成品的化学性能进行检测，无法保证产品在灌装、包装等过程中质量的稳定。

二是企业只对中间品而非成品进行留样，一旦发生质量问题很难追溯其产品，产品质量不可控。

原因分析：企业为节约检验、留样等生产成本，缩减检验项目和成品留样数，没有按照注册产品标准的要求进行检验，使产品质量风险大大增加。

【想对策】

1.宣传培训，提高生产者对新规认知度

近年来，各地开展了对法规的宣传培训，但深度不深、力度不够。建议企业通过多种途径开展系统、有针对性的培训和内部审核，提高企业的法律法规意识和产品质量第一责任人意识，把握各项条款的内涵，在实际操作层面上增强企业对法规的认知，使其能够逐条分解法规要求，落实各部门的职责，从而不断改进和提高自身的生产条件和产品质量。

2.加强监管，规范试剂企业生产行为

通过突击检查、质量抽查、人员现场考核等综合监管形式，多管齐下，标本兼治。

一是注重企业合法性的检查。对生产无注册证或未经审批的规格型号产品行为，应严厉查处。对存在问题较普遍的说明书、包装和标签不规范，扩大预期用途和使用方法的行为，应严格督促企业按新法规要求修改，并及时进行重新注册或备案。对未整改到位的，应按照相关法规进行处罚。要求企业真实、完整保存新报注册产品全部的验证资料和生产记录，防止产品注册与实际生产“两张皮”管理，保证生产记录和样品的真实性。

二是注重企业规范性的检查。强化产品批号的管理，企业制订的批号管理制度必须符合实际生产现状，并能够准确、快速地追溯原材料、半成品和成品等生产过程控制信息。实时关注企业生产条件是否发生改变，尤其是对净化车间的运行、生产过程的控制、检验内容的完整、产品运输的保障等涉及直接影响生产条件和产品质量等作为检查的重点环节，其日常的记录档案必须完整规范地保留。

三是注重企业整改落实情况复查。企业对不合格项的整改落实与否直接体现企业质量管理水平的高低，复查不能仅仅停留在记录纠错/预防记录表上，而应该注重企业是否对存在问题进行深刻剖析、查找问题是否准确到位、落实整改是否及时有效和采取预防措施是否全面可控等。

3.监管队伍业务素质过硬

体外诊断试剂作为一门新兴产业，具有技术含量高、产品更新快等特点，这就对监管人员的业务素质提出了更高要求。

医疗器械监管人员要勤于学习、善于总结，不仅要熟悉新法规，更要对涉及体外诊断试剂相关学科如临床检验学、临床生物化学等有所了解。通过参加国家、省局组织的各项培训，与专家和生产者交流探讨，参与体外诊断试剂考核工作等方式，及时掌握新规的要义和精髓，不断更新自己的知识结构、提升监管水平。

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