按照正常生产工艺流程生产的药品，突然被告知含有某种不利健康的成分，怎么办？

药品偏差管理的基本原则是严格执行各种规程文件，避免出现偏差。发生偏差后，应执行偏差管理的相关文件要求，具体要求是：任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。

企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类，如重大、次要偏差，对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。

按照正常生产工艺流程生产的药品，突然被告知含有某种致癌成分，就属于典型的因为监管引发的偏差。偏差管理是药品生产的重点问题，除了质量标准把握不足外，也有必要从药品生产的偏差管理进行探讨。

偏差发生时机

一般来说，原料药的生产工艺属于专利药仿制，其正常生产一般也有相当长的时间。突然发布可能含有某一不利健康成分的检验通告，可以认为是专利原创企业产品升级和技术革新之后的技术壁垒。

为了更好地应对这种局面，我们需要高度关注与生产品种的原辅材料可能有关的质量标准及化学性质的研究进展。不断关注产业新动向，及时采取措施。一旦出现新的研究结果表明产品中可能出现有害物质，但没有严格的时间管理理念，没有及时采取有效措施，就必定要吃大亏。

当然，另一方面，这也属于跨国大企业国际化知识产权策略的一贯做法。让国内企业在仿制药生产过程中，提供较低廉的药品，不断培育和扩充其产品的市场。待市场培育到一定阶段，通过质量标准等方面的手段收回市场权益。从这个层面来看，企业要做好知识产权工作，用好知识产权的国际通用武器。

开放式技术管理

在企业界，一般的做法是，固定的人员做固定的事情，那么就一定要得到相对固定的结果。只有在其他事件发生后，才考虑弥补。对产品相关知识和技术的管理，属于真空或空白。

由于沿用“计划”性质的工作模式，那些没有计划的事情就没有人关注，工作和管理基本按照流程去做。比如某原料药中可能潜在的致癌物，在工艺管理中，合成阶段控制其更少的合成，在分离阶段又有多少分离效果，在工艺验证时就要进行考察。一般工作人员或管理人员往往不愿意冒这个风险，没有一把手的支持，根本行不通。

因此，笔者推荐开放式管理，把管理的弦放得更宽松一些，让工作人员、管理人员有时间围绕企业、企业产品、产品技术以及行业管理等角度思考问题，探索解决问题的方法。没有一线人员的思考和积累，产品生产完全建立在过去的有限经验上，是不合理的。鼓励思考，鼓励独立工作，这是任何工作都需要改革的创新工作管理方式。

工作，更多地应该定义为职业。既然是职业化，就应该允许从业人员在一个地方多下铆钉，咬住一个问题不放手，不松口。工作中真正的问题往往是那些潜在的、但是没有发现的、没有解决方案的问题。这些问题的暴露与解决恰恰需要从业人员善于思考问题，发现问题。而不是因为工作需要就急于调动人员，改变其工作内容。

企业应当给出充分的资源配置，让工作人员能够在工作中发现问题，针对这些问题，不断下钉子，上铆钉。企业应该做好产业文化，做好技术引导。解决一些重大问题与，产生的效益并不亚于单纯概念的产品生产。

回归质量风险管理

站在风险管理的角度来看，偏差就是已经发生的风险，不同的是这种风险在发生以前没有被生产人员和管理人员了解到。如今，药品质量管理体系建立在药品质量风险管理基础上，所以偏差发生后的偏差管理也有必要回归到质量风险管理这个基本问题上。

发生了偏差，意味着偏差对应的质量风险没有纳入到质量风险管理中。问题在于两个方面：首先是负责风险管理的人员管理能力不够，或者刻意隐藏某个方面的质量风险因素，这是质量风险管理的灌流不够，确实没有识别出偏差相关的质量风险。解决方法是提升风险管理人员的风险管理能力，明确不能隐藏或者“消除”任何潜在风险。再者是不断提升质量风险管理能力，尤其是质量风险识别能力。

在药品生产中，我们需要充分关注相关成分的情况和工艺处理能力，可能的其他杂质成分是属于该合成工艺的固有成分，还是属于相应原料带来的。如果是从原料带来的，就要将其作为质量指标，控制相应原料中的含量指标。如果是工艺合成中的固有成分，就只能考虑对其分离去除的能力进行监测和验证。不夸张地说，我们的包装也可能引进类似成分，都有必要纳入考察。

质量风险管理需要不断更新，也需要关注产品相关质量标准的变化，比如某杂质国外已经列为致癌物质，国内企业不采取任何措施就不妥当。需要关注的变化还有新增的潜在的质量指标、检验方法的变化。这些变化也可能出现分离方法、合成工艺的调整。

对药品生产来说，偏差管理对各个GMP要素都是严峻的考验。我们要坚持全面有效地进行偏差管理，避免偏差事件再次发生，将偏差所对应的质量风险全面纳入质量风险数据库，作为产品生产相关知识进行有效管理。

或许，只有偏差管理真正回归药品质量风险管理的时候，以药品质量风险管理为基础的质量管理体系才能发挥出全部效益，实现制药企业的高质量发展。

关注工艺设计空间

事实上，偏差管理归根到底还是企业层面上的决策，要更加关注产品注册时工艺设计空间的研究。上述偏差管理内容是企业内部工作人员、企业日常对药品偏差的管理。事实上，药品偏差管理必然要与监管部门面对面，如果监管机构或检查人员不认可，企业经营风险就会很大。

与辅助材料或者杂质成分有关的偏差，需要对工艺进行局部调整，而这种生产工艺的变更又需要进行稳定性研究，或者可能的产品再注册。这些都需要企业耗费大量资金，甚至承担药品生产监管的风险。企业决策者如何明智地进行偏差管理，确实是更高层面的考验。

如何让企业有更好的工作空间，或者对产品注册研究来说，更好地做好产品设计空间的工作，确实是一种新的考验。监管机构有必要在确保产品有质量保证的基础上，授权企业进行必要调整。

既然偏差管理也是建立在药品质量风险管理的基础上，企业就需要不断完善药品质量风险管理，不断更新质量风险的相关信息。只有如此，才能确保潜在的质量风险得到良好控制，才能持续改进，让药品生产更好地符合要求。

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