CDE近日挂网称，ICH指导原则《M9：基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》进入第3阶段征求意见，意见截止日期为2018年11月23日。

众所周知，证明药物安全性和有效性最直接的证据是药物临床试验，但临床试验资源有限，代价不菲，因此，仿制药以及工艺变更通常采用生物等效性的方式来证明其一致性。不过，即使是生物等效性，还是要在人体进行，其花费依然不低。ICH组织颁布《M9：基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》征求意见稿的目的，就是希望建立一套科学的方法，通过生物等效性豁免，减少对体内生物等效性研究的需求，包括原本需要生物等效来证明其一致性的商业化产品与临床试验产品、改剂型产品与原创产品、仿制药与原研药、上市后变更等。

关注四大要义

意见稿将适用范围限定于经肠道吸收的普通口服固体制剂或混悬剂，其考虑要点大致有以下四点：

1.生物药剂学分类（BCS） 只有BCS Ⅰ类或BCS Ⅲ类的药品，才能考虑免除生物等效性。BCS Ⅱ类和BCS Ⅳ类药物溶解性低，溶解是药物吸收的主要限制性因素，免除生物等效性风险较高。

2.治疗窗  窄治疗窗的药物，药物吸收程度和速度的微小变化都可能影响药物的安全性，出于谨慎原则，不能免生物等效性。

3.辅料  辅料中某些成分可能会影响药物的吸收，包括糖醇（例如甘露醇、山梨醇）和表面活性剂（如十二烷基硫酸钠），所以应该论述不存在这方面的影响。

4.溶出度曲线  经肠道吸收的口服固体制剂，需要经过崩解、溶出才能吸收，所以必须证明在不同的pH值条件下溶出曲线相似。之所以必须做pH1.2、pH4.5、pH6.8，就是要模拟人体胃和肠道不同pH值下药物的溶解情况。

对照条款保证数据质量

以上做法，个人认为基本上是各主流国家药监部门和行业的共识，只是再次用文件的形式确定下来。这个意见稿给笔者印象较为深刻的是，再一次体现了ICH在制订指导原则方面的灵活性、实操性和科学严谨性。

首先，意见稿没有要求申请人试验必须是自己完成，可以提供文献数据来证实和支持溶解度测定，但数据质量必须要有保证。其次，不管是溶解性、渗透性、溶出度曲线测量，允许辅料用量差异，还是资料要求，都进行了详实的描述。比如在允许辅料用量差异上，不仅进行了举例，还提供了“决策树”。再次，征求意见稿关注到药物溶解对pH值的影响，要求在添加药物后和平衡溶解度研究结束时测定每种测试溶液的pH值，以确保溶解度的测定是在指定pH下进行，必要时调节pH值。

此外，一个比较有意思的细节是，意见稿甚至关注到了肠道稳定性对于使用质量平衡研究或体外 Caco-2 研究来证明高渗透性数据质量的影响。

与生物等效性相比，个人认为，通过体外试验证明商业化产品、改剂型产品、仿制药品及变更后产品同临床试验批的一致性，不但节约了资源和费用，操作起来也更方便，更有利于频繁使用，因而其作用不亚于生物等效性。也就是说，强化体外研究，相比于简单的强调体内生物等效性，往往能更好地保证药物质量。

总之，本征求意见稿不论是从思维方法还是行为态度上看，质量都非常高，值得学习。我国正在大规模开展一致性评价工作，生物等效性资源比较紧张，本征求意见稿的起草，应该说是非常及时的。

意见稿仅适用于普通口服固体制剂或混悬剂，事实上，除此之外，还有不少药物如肠道不吸收的吸附剂、胃酸中和剂等，不可能做生物等效性，也没必要做临床试验。期待国家和ICH能尽快出台更多的免除生物等效性和临床试验的指导原则，在节约研发资源的同时，进一步确保这类上市药物的安全性和有效性。

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