诺华生物医药研究所的朋友们近期在《科学》杂志的子刊《转化医学》上发表了一个很有意思的Ⅱ期临床试验结果。他们给２６４名老人服用了低剂量的ｍTORC１抑制剂，发现服用抑制剂的老人免疫功能得到提高，且抗病毒感染能力增强，甚至注射流感疫苗后的效果也更好。

这是近年来针对ｍTOR靶点进行抗衰老研究中一个令人激动的新进展。

失之东隅，收之桑榆

mTOR有几个官方名称。比较常用的是雷帕霉素哺乳动物靶点（Mammalian Target of Rapamycin），也称为“雷帕霉素作用靶点”（Mechanistic Target of Rapamycin），主角正是雷帕霉素（Rapamycin)。mTOR还有一个很长的名字——FK506结合蛋白12雷帕霉素相关蛋白1（FK506-binding protein 12-rapamycin-associated protein 1，FRAP1）。这里FK506的大名是“富士霉素”（Fujimycin)。在诺华的新药临床之前，雷帕霉素和富士霉素是几个仅有的ｍTOR抑制剂。

雷帕霉素是巴基斯坦科学家Surendra Nath Sehgal于1972年在智利的复活节岛上的一种细菌里发现的。它的命名“雷帕”源自于当地的原住民“Rapa Nui”。雷帕霉素最初用于治疗抗霉菌感染，但在发现它有很强的免疫抑制作用后，就不再使用了。然而“失之东隅，收之桑榆”，雷帕霉素的这种严重副作用却被发掘在临床上抑制器官移植（比如肾移植)后的自身免疫排除作用。雷帕霉素也被涂在心血管支架上，降低机体对外来异物的免疫反应。雷帕霉素现在是临床主要的抗免疫排斥的药物之一。

雷帕霉素除了可以抑制免疫功能外（Immune Suppression)，也可以抑制细胞的扩增（Proliferation）。雷帕霉素的这些作用，和它的靶点mTOR在细胞生理中起的作用很有关系。mTOR是细胞内一个重要的激酶。它在细胞内可以和不同的蛋白组成两种不同的复合物：mTORC1和mTORC2。这两种不同的mTOR复合体是细胞内营养、能量、蛋白等各种生理条件的“感应器”，因此也对细胞的生长、分裂、存活和死亡的调节起着关键的作用。无论是在酵母菌中还是在人的T细胞中，雷帕霉素都可以“暂停”细胞生长分裂，让细胞停留在细胞生命环中早期的G1阶段。这就是为什么雷帕霉素在临床使用时会抑制免疫功能的原因。

抗衰老试验进行时

很长时间以来，科学家就猜测，雷帕霉素也许具有抗衰老的作用。在小鼠试验中，低剂量的雷帕霉素可以延长25%的生命。在其他动物实验中，雷帕霉素发现可以阻断血管硬化和推迟老年痴呆症的发生。因为TOR激酶存在于从低等生物（酵母菌）到高等生物（如脯乳动物）的基因和细胞中，并具有相同的生理作用。因此，这些动物实验的结果有很大可能适用于人类。

基于这样一个理论，国际上有个别“雷粉”已经开始在用低剂量雷帕霉素抗衰老。一位美国病理学专家在年轻时曾是马拉松赛手，但是到７０岁时已是举步艰难。在研究雷帕霉素的抗衰老作用后，他果断开始了“一个人的临床试验”。服用仅仅四个月，他的体重降低了１０公斤，腰围缩小了五英寸，每天可以骑自行车５英里，还可进行爬山锻炼。作为一个科学家，他本人也确实为这样的临床结果感到震惊。

到目前为止，除了“雷粉”们自发的“一个人的临床试验”外，也有数个雷帕霉素抗衰老的临床试验正在开展中。

基础研究的红利

诺华这次临床采用的是新研发的两个ｍTOR抑制化合物，一个直接作用于ｍTOR激酶的活性中心，另一个则作用于其他辅助点。通过这两个药的联合作用，可以阻断ｍTOR向下的信号通路。ｍTOR作为控制细胞生长分裂的重要关口，一直以来也是抗癌药物研发的重要靶点。如果笔者没有记错的话，这两个药物应该都是过去２０年来诺华研发抗肿瘤激酶抑制剂项目的产物。就像雷帕霉素本身一样，这些原本为抗肿瘤设计的药物，现在发现了全新用途。这就是基础研究带来的红利！

TOR激酶是瑞士老牌山德士公司（目前是诺华公司的一部分）的科学家在１９９３年发现和命名的。除了说明它是雷帕霉素的靶点外，TOR这个词在德语中也是“大门”或“城门”的意思。TOR的发现确实打开了我们了解细胞生命周期以及相关免疫功能的大门。也许它将再次为人类打开一道大门，通往长寿之路。

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