何为制药工业4.0？

最近“制药工业4.0”话题引起了很多人的兴趣。

现在大家对“工业4.0”这个概念已经很熟悉了。而与机械制造工业相比，现代制药工业是一个比较年轻的行业，也就刚刚一百多年。但是，就在这短短的百年里，制药工业经历了多次变革。

“个性化”的1.0，“标准化”的2.0

如果我们把长达数千年的中医药历史也归结为“制药工业1.0”的话，那么1.0的特点就是对天然药物进行粗放式的加工和混合，并没有严格的统一配方和制药方法。然而，这种缺点同时也给临床治疗的个性化带来很大的便利。因此可以说，中医药的“因人而异、辨证施治”与制药工业1.0的原始性和不规范化是相得益彰的。

制药工业1.0的局面在100多年前因为一个药物的产生而被打破了。这个药就是“世纪神药”阿司匹林。阿司匹林是制药工业从1.0转向2.0的一个突出代表。一个从天然药物中提取的单分子药物，经过化学修饰，进入了大规模的集成生产通道，成为一个世界性的普适药物。

从阿司匹林开始的这个转变过程一直到上世纪60年代各国建立药品监管部门，实行临床试验制度，以及到上世纪70年代WTO发布GMP指导原则，制药工业2.0才算完成。

2.0成功开拓了一种新型的工业模式和工业结构，包括从新药研发、临床研究到GMP生产和市场销售的一个完整过程。在这种模式下，制药公司从上世纪90年代也开始一系列的纵向整合（Vertical Integration），其目的就是要集中资源和人力，研发出大规模人群通用性的、单一结构的、质量可靠的新药物。这就是2.0最大的成就。

2.0两难之际，3.0横空出世

随着上个世纪90年代开始的人类基因工程的进展和基因技术的突飞猛进，我们对于各种疾病在分子水平、细胞水平上的病理机制的认识越来越深入。而疾病的多样性和个性化特点也越来越明显。肿瘤就是这样一种疾病。

诺华制药是国际上最先开展肿瘤激酶“靶点药物”的公司。诺华研究人员通过体外高通量筛选发现了有效治疗一种特殊白血病患者的小分子药物。这类患者带有一种被称为“费城染色体”的基因变异，并由此产生了一种致癌的Bcr-Abl融合激酶。通过小分子药物特异性抑制这种激酶可有效控制和治疗疾病。这个药物就是得到美国FDA快速批准的“格列卫”。

格列卫的诞生固然是制药工业2.0的重要成果，但也对已经形成规模的新药研发和商业模式提出了挑战。在研发格列卫的时候，美国全年由于费城染色体变异导致的急性淋巴癌不到1万人。这样的市场规模和诺华数以亿计的研发投入相比是不成比例的。而此后引发的全球制药公司对激酶抑制剂的研究，进一步发现由于肿瘤基因变异的杂源性和可变性，作为抗肿瘤的激酶抑制剂也必须随着这样的变异而变化。

因此，原本“通用性”的肿瘤药物就变得越来越像“孤儿药”。这就是使得按照2.0的要求建立和规划的制药公司处于两难之地。

虽然研发“小众药”是大型制药公司的难题，却给小规模的创新公司带来了机遇。在研发成本和操作灵活性方面，小型公司和大公司相比具有其特有的优势。而这一趋势的发展导致制药工业从纵向整合向“纵向反整合”（Vertical Disintegration）转变。即原本需要整合的药物研发、生产和销售过程，通过不同公司之间的分工、合作、外包来完成。

在药物研发日益小众化的情况下，这种分工显然有利于药物创新。在过去的十年中，由小型创业公司研发的新药逐年增加，目前在每年新批准的上市药物中已占据超过半壁江山。对于这种新型的制药工业结构和模式，我们不妨称之为“制药工业3.0”。

同为个性化，4.0并非简单回归1.0

继续沿着肿瘤药物研发的思路发展，我们迎来了“个性化治疗”的时代。

个性化药物中最突出的是个性化过继性免疫细胞和个性化治疗性肿瘤疫苗。这两种产品中，细胞产品需要采集患者本人的血细胞，在体外进行加工，然后回输到患者体内。作为药品来说，从原料到制备过程都是个性化的，几乎不具有任何可以通用的可能。

个性化肿瘤疫苗的制备过程中虽然包括了一定的通用技术，比如多肽或RNA的合成，但每个疫苗中所包含的新生抗原则是“个性定制”的，原则上也不具有任何“通用性”。为此，这两种个性化药品被前所未有地定义为“一次性使用药品”（Single-Use Product）。

“一次性使用药品”在药物研发、生产、保存、运输、临床使用，以及市场销售各方面，都对现有的医药公司提出很大的挑战。美国国家细胞生产协会（National Cell Manufacture Consortium）在2016年发布了为达到大规模、低成本、高效和可重复的细胞生产十年发展路线图。其中提出的各种生产技术、生产工艺以及质量控制的方法和标准问题，目的就在于为个性化药物的生产提供一个全新的GMP规则。同样，药品审批和监管部门也面临过去几十年来建立的一套行之有效的评审和监管方法无法覆盖、而新的思维和新的方法必须建立的问题。美国FDA发布关于过继性细胞免疫和肿瘤疫苗的指导原则中都对此有很好的说明。

这一切都表明，我们已经进入了一个研发和生产“个性化医药”的4.0时代。

虽然4.0将是一个非常“个性化”的阶段，但它并非简单向1.0“回归”，而是一种螺旋性上升。与1.0相比，4.0是在继承2.0、3.0的基础上，在更高技术水平、更先进生产工艺、更严格质量管理层面上的一种个性化“定制”生产。

我们也许还刚刚站在4.0的门口，但是未来已来。

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