PD新药酝酿大爆发！优化性、创新性皆有斩获

帕金森病（PD）又名震颤麻痹，是仅次于阿尔茨海默症（AD）的最常见的老年神经退行性疾病，其病因及发病机制尚未明确。帕金森病的病理改变表现为中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失，黑质色素变淡及出现路易小体；在神经生化方面则表现为中脑黑质神经多巴胺与乙酰胆碱平衡失调。

《柳叶刀》上发表的一篇中国PD最新流行病学研究结果显示，国内65岁以上人群的PD患病率高达1.7%，据统计全国总的PD患者已经达到200万，中国已经成为全球PD患者最多的国家。

相比于AD，药物治疗在PD中有较好的表现。关于PD的治疗，国内外治疗指南都认为药物治疗是首选的治疗方案，对于具体的药物治疗，强调多巴胺的补充治疗和非麦角类多巴胺受体激动剂的地位。目前临床应用较为广泛的是：补充多巴胺的药物左旋多巴及其复方制剂，以及非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索。

不过，就药物治疗而言依然存在很多不足，比如剂末效应、开关效应，还有长期用药出现的蜜月期短暂问题。另外不得不提的还有安全性问题，包括精神相关和运动相关副反应。

在研方面，目前有一些新的研究结果进一步阐明了PD的发病机制。最新研究认为pink1基因缺陷以及park2基因缺陷导致线粒体被破坏是其中一个可能的原因，一些研究则认为PD可能与人蛋白质DJ-1有关。近年来，关于α-synuclein和PD的关系也是研究的热点，2017年《Nature》的一篇文章认为α-synuclein可能是引起PD中T细胞免疫异常的关键抗原，提示PD的发生可能与自身免疫机制相关。此外，氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等也被认为是导致PD的原因；激酶磷酸化被认为有很大的致病可能。这些新的研究开拓了PD药物的研究视野。

笔者梳理近五年新获批的PD药物，以及有望于近期获批的一些值得关注的品种。

成熟药物新制剂

研发动向：左旋多巴相关制剂最热

左旋多巴作为PD基础药物在临床治疗中具有重要地位，从制剂方面提升产品的疗效、依从性并降低不良反应，一直是PD药物研发的热点领域。

有研究结果显示，服用左旋多巴患者中有60%～80%会产生左旋多巴相关性运动障碍。鉴于此，Impax开发了新型左旋多巴卡比多巴复方控释制剂Numient，2015年Numient获得了FDA的批准。该药的组合非常有特色，既包含缓释剂又包含速释剂，与传统速效药物相比，Numient用药后运动障碍发生率显著降低。

2015年，FDA还批准了新给药途径的复方左旋卡比多巴——艾伯维公司的Duopa。该药是用一个小输液泵来给药，直接将治疗药物传递到小肠，从而绕过胃部，每次给药维持时间可达16小时。该药由于可以保持血药浓度平稳，很快广泛用于临床，2017年年销售额达到3.6亿美元。

Acorda开发的肺部给药的左旋多巴制剂Inbrija已经完成了临床研究，目前正向FDA申请上市。Inbrija能避免药物首先通过胃、肝脏等器官，从而更高效地到达给药部位。同时，该给药技术还能精准控制给药剂量，避免因剂量波动导致的不良反应。

此外，NeuroDerm的贴片泵式皮下给药左旋多巴卡比多巴复方制剂ND-0612，以及Intec Pharma的控释胃滞留左旋多巴卡比多巴复方制剂AP-09004，也都主要针对左旋多巴普通制剂的不足创新了剂型，两个药物都已进入Ⅲ期临床研究阶段。

APL-130277是日本住友开发的阿朴吗啡新制剂。阿朴吗啡是目前能较好地解决PD开关效应的药物，但患者出现“关”状态往往迅速且突然，现有的注射剂或者口服制剂并不便于临床使用。而APL-130277创新的舌下薄膜可达到10min起效，并且服用方便。该药目前已经完成了临床研究，正在向FDA申报上市。该药获批后有望取代现有的阿朴吗啡剂型。

LY-03003是绿叶在全球首创的罗替戈汀微球注射剂。相比于传统需反复给药的罗替戈汀贴剂，微球制剂的依从性更高，并且可能减少运动并发症的发生。

成熟靶点新药

研发动向：弥补同类已上市产品不足

Opicapone是全球第三个获批的儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMT抑制剂），2016年获得EMA批准。COMT抑制剂临床上是左旋多巴的重要补充，可减少PD患者左旋多巴的使用，同时也可用于运动并发症的治疗。Opicapone与已上市的恩他卡朋等相比，选择性更高，同时不存在恩他卡朋等药物的肝脏毒性。

Safinamide是于2017年获批的MAO-B抑制剂，与已上市的雷沙吉兰相比，其MAO-B选择性更强，理论上该药具有更强的疗效和更好的安全性。

腺苷A2A受体被认为与PD有密切关系，拮抗腺苷A2A受体可以增强多巴胺对D2的功能，降低运动障碍风险。2013年Istradefylline作为第一个腺苷A2A受体拮抗剂获得了日本的批准，但FDA质疑其疗效并未批准该药物。故研究者也在寻找选择性更高的腺苷A2A受体拮抗剂，目前研究进展最快的是处于Ⅱ期临床的协和发酵麒麟的KW-6356，该药的受体亲和力高于Istradefylline。

创新机制药物

研发动向：多点开花，都处中期临床阶段

近日《Neurology》的一篇文章证实糖尿病会促进PD病情的发展，同时一些流行病学研究也发现糖尿病老年人群PD发生率高于正常人群，这提示糖尿病和PD存在某些共同机制，其中包括GLP-1。GLP-1类似物已经被广泛用于糖尿病的治疗，而GLP-1受体也在大脑中被发现，激活这些受体可以增强多巴胺连接的功能，发挥抗炎作用，改善能量产生和开启细胞存活信号，鉴于此包括艾塞那肽、利拉鲁肽和利西拉来都在开展针对PD的Ⅱ期临床研究。

代谢型谷氨酸受体4（mGluR4）调节剂被认为可抵消PD疾病中的神经递质不平衡， mGluR4激活有望恢复PD中的运动行为。2018年灵北耗资约9亿美元收购了Prexton公司，主要目的就是获得其用于PD治疗的mGluR4调节剂Foliglurax，目前该药已进入Ⅱ期临床研究。

α-突触核蛋白（alpha-synuclein）是一种广泛分布于神经细胞的蛋白，被认为与神经退行疾病相关，纠正病理性α-突触核蛋白可能是一个治疗PD的新靶点。Biogen的BIIB-054和罗氏的prasinezumab都是针对α-突触核蛋白聚集的单克隆抗体，可阻止α-突触核蛋白的病理性聚集，目前两个药物都在开展Ⅱ期临床研究。

基因治疗也是PD治疗研发的一个热点。2018年6月，FDA给予PD基因治疗疗法VY-AADC-01再生医学先进疗法（RMAT）认定，认可其在PD治疗中的创新价值。VY-AADC-01以腺病毒为载体，将ADCC基因传递给患者，让患者自行将体内左旋多巴合成为多巴胺，从而从根本上改善患者病情。除了Voyager公司的VY-AADC-01，Axovant公司的ProSavin以及uniQure 公司的AMT-140也都属于帕金森基因治疗疗法，这三项基因治疗目前都正在开展Ⅱ期临床研究。

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普拉克索拉动国内PD用药“快跑”

国内AD老年神经退行性病变药物市场目前还处于起步阶段，患者及其家属对于AD、PD等老年退行性病变认识还较为有限，疾病识别率以及患者诊疗率都还处于较低水平。但随着社会对老年相关退行疾病的关注度日益提升，该领域市场也在快速增长。

国内PD用药以左旋多巴类药物和非麦角类多巴胺受体激动剂为主，市场规模略大于AD药物市场。2017年PD样本医院市场规模达到4.75亿元，在普拉克索的带动下，国内PD用药样本医院市场近5年年均复合增长率超过12.5%。2017年样本医院抗PD药物市场分布详见图1。非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索是近年来市场增速最快的PD用药，2003-2017年5年年均复合增长率达到18.2%。左旋多巴类药物包括多个复方左旋多巴制剂，其中临床最畅销的药物为复方左旋多巴苄丝肼，该产品近年来增长趋缓，年均复合增速降低到5%左右。

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