PD-1之后的IO药物开发不尽人意。即将召开的免疫疗法协会年会摘要日前公布，但据公开信息，免疫疗法（IO）亮点有限。

新靶点药缺乏亮点     

诸多在临床前显示较好疗效的新靶点药物，早期临床效果一般，多数单方只能稳定疾病疗效、应答率不高。OMED和MRK的TIGIT抗体都几乎没有单方应答（0%、3%），与PD-1组合应答也只有18%。MRK的Lag3抗体单方也只有6%应答率。TSRO的二代PD-1抗体应答与O药、K药看不出差别。诺华的STING激动剂与默沙东的类似药物境遇类似，85%的患者已经因各种原因退出（主要是因疾病进展）。

2018年被称作“细胞因子之年”。但是，ONCS的IL-12制剂与PD-1联用只产生22%应答，低于预期；NKTR的NKTR214虽然观察时间比ASCO公布数据时延长近半年，但应答率并无改善。只有NANT的IL-15与其受体的融合蛋白（即所谓超级激动剂N-803）在早期膀胱癌显示一定的疗效；还有两个NK细胞疗法也显示一定的疗效。此前已经公布的4-1BB、GITR、CSF1R、IDO、A2AR、OX40等靶点的数据也未能达到期望值。

PD-1或是极端个例

为何已有IL-2、检查点抑制剂、BiTE、CAR-T、溶瘤病毒等多种IO药物上市，而新IO靶点药物研发还是如此困难呢？

笔者认为，虽然有不少不同的IO药物上市，但真正相对安全、广谱的只有PD-1。已上市的BiTE、CAR-T都是仅限于B细胞肿瘤；而CTLA4、IL2、溶瘤病毒都毒性较大，只能用于少数免疫原性最高的肿瘤（如恶黑），唯一上市的溶瘤病毒还需要瘤内给药。所以，PD-1应该算是极端个例，期待类似药物大规模出现，本来就不现实。

此外，由于IO新靶点短时间内吸引大量投资，不利消息自然也会在短时间内集中出现，更令人感到成功率偏低。

组合疗法开发同样不容乐观。虽然现在有上千以PD-1为支柱的组合疗法在临床开发中，但目前为止只有化疗在肺癌和TNBC、TKI和VEGF在肾癌，以及CTLA4在恶黑、肾癌的组合与标准疗法比显示优势，这个成功率不可持续。

“广谱治愈”为时尚早

现在IO药物从基础研究到临床前筛选、评价，都存在不少空白，多数新机理要到Ⅱ期临床才能真正揭开面纱。这令风险达到难以持续的程度。

要改变现状，需要所有人参与。最关键的是要放弃一蹴而就找到广谱治愈性IO药物的不现实期望。肿瘤是高度异质性疾病，在部分肿瘤的部分亚型有效已经是巨大进步。

尽管细分肿瘤会令市场变小，但在目前技术水平较低的情况下，这是最现实的选择。此外，支付系统给力的情况下，TRK、RET、ALK抑制剂这样人群小但疗效显著的药物回报也相当可观。

投资需谨慎

现在界定敏感人群主要靠机理相关生物标记（如PD-L1）表达水平，但目前我们对肿瘤驱动变异、肿瘤微环境（TME）、免疫细胞侵入TME程度与对IO药物敏感程度还理解有限。制药界需要建立更可靠的评价系统，更全面的生物学研究可为已有动物模型数据提供更可靠的评价背景。

厂家在重金投入之前，对新颖机理要有更严格、全面的评估，尤其是表达广泛、缺少人体基因学数据的靶点更需要严格把关。毕竟除了PD-1，药物毒性是免疫疗法临床使用的最主要限制之一。

科学探索当然都有风险，但在PD-1之后第一批开发新颖IO靶点的生物技术公司，多数市场都比峰值损失50%以上。这对投资者是重大打击，对IO药物的长期发展也非常不利。

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