在制药、生物医药和医疗器械行业拥有10年以上质量风险管理（QRM）经验，这样的行业人士算得上资深，就有机会与同业者讨论QRM实施中的各种问题。随着时间的推移，有质管资深人士发现了一些似乎能渗透到整个医药行业的挑战性问题，每个问题对QRM程序的全面有效实施均提出了非常真实的挑战。

挑战一：对质量与合规的误读

第一个挑战来自于遵守ICH Q9与QRM实施有效性之间的混淆。这是两个非常不同的概念。合规性通常被定义为“遵守法规”或应用GMP，而QRM的有效性源于以具有实际利益的方式应用法规（例如产品质量改进、质量体系改进和业务目标的实现）。

多年来，业内资深人士会养成一种习惯，要求行业从业者使用韦恩图格式描绘他们对质量与合规性之间关系的理解。韦恩图是互锁圆的图，通常用于证明类别之间的关系，包括每个类别的相对大小或贡献和类别之间的相似性、差异水平，通过圆圈重叠的程度判断。实际上，韦恩图中描述的模式很早就有了，并在多个行业会议上得到了多次强化，但绝大多数行业从业者绘制的图所表达的，均是合规性与产品质量有部分交集的形式。

不少行业人士认为，药品质量与合规性无太大关联。由于这是一些行业成员运作的“范例”，因此质量文化成为监管机构关注的重点之一。如果不了解质量管理的实质，那么这种观点可能会使相关人员陷入合规和QRM相关活动冲突的漩涡之中。这也对提高制药工业中运行的QRM效率提出了严峻挑战，因为质量和合规性（或合规性和有效性）之间的差异对于理解QRM在制药和生物制药行业中的作用至关重要。

ICH Q9指出：“适当使用质量风险管理可以促进但并不排除行业遵守监管要求的义务。”在撰文者看来，QRM是一种机制，通过该机制，与合规相关的活动可以与产品质量相关联。QRM还为行业提供了一个机会，可以为患者、产品和企业定义质量，这超出了与法规遵从相关的基本要求。因此，通过QRM显示质量与合规性之间关系的韦恩图，应看作是包含与被包含的关系（即合规性完全包含于产品质量之内）

在此模型中，合规性完全包含在质量中，所有与合规相关的活动都有助于提高产品质量，并且基于通过QRM获得的知识，代表质量的外围已经扩大。这也是QRM的目标——在确保合规性的同时保证质量，满足风险管理原则和实践，使患者得到充分的保护。

质量风险管理在保护患者中的作用结果表明，行业人士如果声称使用“保守的方法”来代替QRM，即如果采用“保守的方法”，在某些情况下不需要使用QRM，这会是一种误解。如ICH Q8和所确定的那样，验证“一切”可以避开区分关键和非关键的任何驱动因素，因此会减少注意力和资源，确保对患者至关重要的元素得到控制——这种方法对于病人来说肯定不是保守的。一些行业人士不恰当地认为，QRM是一种做得更少的机制，缩减了执行活动所需的资源量，而不是重新分配可用资源，以便更多地关注那些关键的要素。

挑战二：指导不足与过度规范

许多行业从业者认为，ICH Q9（包括本指南采用的区域法规）缺乏具体可操作的指导方针，以用于面对QRM实施过程中的挑战。ICH Q9概述了QRM 的框架，提供了如何应用QRM但不提供有关的战术信息的示例。监管部门迫切希望鼓励行业采用QRM实践，发布一系列要求使用QRM来完成某些可交付成果，但没有在如何在QRM框架内实现这一目标方面进行足够的指导。

例如，2015年的一次会议中，一小部分代表在当天活动后开会讨论各自公司如何实施（当时）最近发布的欧盟指南“关于正式风险评估，以确定辅料的适当良好生产规范”的情况。当时的文件要求使用正式风险评估工具（建议使用危害分析和关键控制【HACCP】）来确定GMP的严格性。强调辅料供应商和生产商都必须严格执行。当时，文件列出风险评估需要考虑的18个因素，如下：

1.传染性海绵状脑病；2.病毒污染的可能性；3.微生物或内毒素/热源污染的可能性；4.一般而言，来自原料的任何杂质，例如黄曲霉素或杀虫剂或生产过程产生的杂质（例如参与溶剂和催化剂）；5.无菌保证；6.在没有专用设备和/或设施的情况下，从其他过程中携带任何杂质的可能性；7.环境控制和储存/运输条件，包括冷链管理；8.供应链的复杂性；9.赋形剂的稳定性；10.包装完整性证据；11.药物形式和含有赋形剂的药物产品的用途；12.赋形剂在制剂中的功能，例如片剂中的润滑剂或液体制剂中的防腐剂等；13.药物组合中赋形剂的比例；14.患者每日摄入赋形剂的量；15.任何已知的质量缺陷/欺诈性掺假；16.赋形剂是否是复合物；17.对药品的关键质量属性的已知或潜在影响；18.确定或已知与确保患者安全相关的其他因素。

讨论团对欧盟指南提出的挑战感到困惑：所需考虑因素和正式风险工具（包括文件建议的HACCP）之间的许多项目都存在不合理的情况，包括个别风险评估的数量（每个项目一个、每个供应商提供的每种辅料）以及所需实施的短时间（从公布之日起大约1年）。一些代表同意ICH Q9中描述的风险排名和过滤（RRF）等工具比HACCP或FMEA（失效模式和影响分析）更合适。还有代表指出，RRF通常被认为是一种不太正式的工具，不符合“正式”风险评估的要求。另一些代表则希望指南只包含预期的格式，因此相关企业可以花时间去执行，而不是试图定义它。该次非正式会议最后并没有就最佳前进道路达成协调一致协议。

这个事件只是QRM从业者在ICH Q9提供更加流畅、松散定义的QRM框架内，满足区域监管机构详细要求中的一个多方博弈的例子。事实上，过度规范和不充分的规定性之间的差距，往往被认为是阻碍更加有效的QRM实施状态的主要障碍。

挑战三：过多的风险评估

如上所述，许多行业从业者引用了大量的风险评估，而这些风险评估已经成为实现更成熟的QRM的挑战。有人指出，监管机构似乎期望对制药企业进行的每个决策或GMP进行独立的风险评估。但如果一家拥有5个产品的公司，每种产品有5种辅料，可以从2家合格的供应商处购买，就需要创建并定期审查40项风险评估（并且仅针对相对狭窄的风险问题）。

鉴于此，建议行业应专注于创建战略风险评估库，而不是使用“散弹枪的方法”来创建风险评估，从而最大限度地减少所执行的独立风险评估的数量，并最大化给定范围和广度。风险评估也应包括对产品质量的多重考虑（包括法规要求在内）。

挑战四：缺乏专注风险管理的资源

许多从业者都认为缺乏资源（时间、人力等）将成为风险管理进一步发展的潜在障碍。也许这种担忧更恰当地表现为缺乏管理者的意愿，要将有关资源分配到QRM，而不是缺乏这些资源。

诸如FMEA之类的正式风险管理技术，通常为6~12人的团队消耗40~80个小时的工作，不包括准备评估或跟踪和实施风险控制/缓解措施所需的资源。对于那些具有“消防”文化的公司来说，资源配置的挑战尤其严峻，因为人员主要（可能习惯性的）专注于解决现有问题而不是识别和解决潜在风险。建议药企管理层在鼓励主动行为方面，包括有效QRM所要求的行为，识别和奖励从事质量风险预防的个人，而不是仅仅奖励那些解决“危机”的个人。

挑战五：担心实施QRM的障碍

耐人寻味的是，原始情绪被列为阻碍QRM成功实施的障碍。许多行业从业者表示，他们的组织内部普遍不愿意接受执行QRM任务。具体表现在以下几个方面：

第一，不愿意以一种旨在识别弱点的方式分析产品、流程和系统，因为担心会发现迫在眉睫的问题。一些从业者将此比喻为“我们不知道的东西不会伤害我们”，并指出在大多数情况下，QRM通过识别活动产生了更大的工作量。

第二，由于缺乏识别和记录，监管机构会使用这些信息来分配检查意见。有些人将风险评估与内部审计报告进行比较，这些报告必须作为计划书的一部分来完成，但通常不会由检查人员进行审查，以免妨碍公司彻底识别实际和潜在的问题，并认为风险评估应该得到类似的对待。

第三，对创建风险评估的风险团队与第三方之间预期的意见分歧感到不安。

QRM 通常是一种主观的努力，如果没有数据证明其他情况，应该很难宣布其输出正确或不正确。然而，一些业内人士表示，他们的内部利益相关者经常不同意所进行的分析和得出的结论。

结论>>>

如果基于以上担忧而不愿接受QRM，表明企业缺乏风险成熟度的公司文化。公司领导者应努力增加质量管理的透明度，并进行诚实、公开的讨论，识别漏洞，采取最小化的机制进行弥补。行业、学术界和监管机构都应努力克服上述挑战，以提高QRM计划的有效性。最重要的是，力争做到每次都能为患者提供最高质量的服务。

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