9月，再度到了世界阿尔茨海默病月的时间，可以预见阿尔茨海默病（AD）相关的义诊、知识普及和宣传教育月内将持续刷屏。然而，最受关注的AD治疗药物仍然未有利好消息传出。

在过去数年，包括辉瑞、默沙东、强生、礼来、罗氏在内的制药巨头在Ⅲ期临床试验中接连摔跤，但业界投入热情仍然未减。作为现在最大的未满足医疗需求，一旦成功将成为超重磅药物——全球人口老龄化、AD发病率快速上升是最好的背书。

AD发病率和患病率随年龄增长而升高。我国民政部数据显示，截至2017年底，全国65周岁及以上老龄人口数量已超过1.5亿，占总人口的11.4%。而有研究指出，中国AD患者约有800到1000万人，而轻度认知障碍(mild cognitive impairment, MCI)患者则有约2400万人，预计到2050年人数将超过3000万。

AD早期成为新方向

作为生物医药领域最具挑战性的课题之一，AD新药的临床试验失败率超过99%。近年来国际上已开展许多针对AD病因治疗的临床试验，主要针对β淀粉样蛋白的产生、清除以及tau蛋白的治疗，但到目前为止仍未有相关新药上市。

“AD新药效果不理想的具体原因虽极其复杂，但错失最佳治疗时机恐怕是关键因素之一。”复旦大学附属华山医院PET中心主任管一晖教授指出，AD痴呆患者脑组织已发生不可逆损伤。

事实上，美国FDA在今年2月发布最新的AD药物开发指南亦提出，建议将AD治疗药物所针对的疾病进程调整为早期阶段。过往对于AD诊断只分为轻、中、重三种病情，FDA支持极早期的疾病干预，以在临床AD前期控制疾病。

但是，让业内担忧的是，对于AD前期控制，目前仍未有理想结果传出。礼来第一个针对轻度AD患者开展Ⅲ期临床试验，在今年初公布的针对AD的β-淀粉样蛋白单抗新药Solanezumab的Ⅲ期临床试验结果亦提示，消除外周血的β-淀粉样蛋白对于患者的认知状况的改善没有任何帮助。而今年4月vTv Therapeutics用于轻度AD治疗的药物azeliragon也由于在Ⅲ期临床研究STEADFAST A部分试验中未能达到主要疗效终点，将停止目前涉及的临床研究。

若说未能明确AD致病原因和发病机制，是近乎百分之百研发失败率的原因，那么AD造成的巨大经济社会压力则让政府和科研机构继续支持行业探索的原因。国外一项研究显示，如果能将AD发病延迟5年，可使AD患者数目减少57%，将医疗费用从6270亿美元减少至3440亿美元。

目前跨国制药企业仍为AD新药临床试验的主力军，包括罗氏、礼来、百健、杨森等企业均有多个项目在推进。

国内亦有多个针对AD的新药进入临床，包括中国医学科学院药物研究所联合青岛黄海制药、广州诺浩医药开发的左黄皮酰胺，目前正在准备进行Ⅱ期临床试验；中国科学院昆明植物研究所、中国科学院昆明动物研究所研发的吡络烷酮类化合物克罗酮片；以及中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发的甘露寡糖二酸。其中甘露寡糖二酸已迈过了最关键的一步，顺利完成临床Ⅲ期试验。

示踪剂国内研发提速

考虑到AD的特征性病理性变化大大早于明显临床症状的出现，并且疾病进展缓慢，早期诊断是个关键环节。最新的AD国际诊断标准是2014年推出IWG-2诊断标准，即是结合AD临床表型和生物标志物异常，利用各种生物标志物检测脑内AD相关病理改变，使得AD的诊断阶段不断提前，为疾病早期识别、及时干预争取有效时间窗。

从相关研发进展看，已有3款β-淀粉样蛋白PET示踪剂产品上市，分别是2012年上市的礼来的florbetapir、2013年上市GE医疗的flutemetamol以及2014年上市的Piramal的florbetaben。但国内尚无类似产品通过审批。对此，有临床专家告诉记者，企业出于市场策略考虑，除了客观的临床试验推进进度外，PET示踪剂产品上市速度也会配合相关治疗性药物临床情况进行调整。

除大热的β-淀粉样蛋白PET示踪剂，目前越来越多研究证明tau蛋白与AD的病况进程高度正相关。因此，tau蛋白PET示踪剂也随之发展迅速。管一晖认为，tau蛋白影像作为tau靶向治疗的生物标记物、临床疗效的潜在指示和检测治疗反应非常值得期待。

日前在上海举行的第一届亚洲阿尔茨海默病临床研究论坛（CTAD-ASIA）上，新旭医药创办人暨执行长张明奎博士指出，tau蛋白示踪剂可有效精准地协助医师诊断。以新旭医药的tau蛋白示踪剂APN-1607为例，由于显示病人脑内tau蛋白纤维缠结的数量与分布状况，因此除了可判读AD患者的Tau蛋白表现状况，还可针对AD以外的tau蛋白纤维缠结相关的脑神经退化性疾病做出精准判读。PET成像还有助于确认治疗方式的药效，可以帮助临床研究阶段的药品来分析药效，可成为加速新药临床研发测试的利器。

过往国际上若是有新药正在研发阶段，国内患者都较少有机会参与，即便是新药已经成功问世，进入国内市场的时间往往也较晚。张明奎表示，希望通过在国内建立的医药合作网络，在临床研究阶段就让中国的脑神经退化性疾病患者有机会接触使用更新的诊断与治疗，为患者与家属带来更多实质的帮助。目前新旭将启动与上海复旦大学附属华山医院合作的APN-1607临床研究项目。

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