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王春河:双抗研发的喜悦与挣扎

发布时间:2018-11-22 11:50:30作者:本报记者 张蓝飞来源:医药经济报

王春河:双抗研发的喜悦与挣扎


中科院,每一位怀揣研究梦想的小伙伴都希望自己能够置身其中,深入学习、拼搏,而在药学专业背景人士向往的科研机构名单中自然会有上海药物所的一席之地,甚至是心目中的唯一“圣地”。

让学界人士羡慕的是,达石药业(广东)有限公司创始人兼首席科学家王春河博士不仅曾经在这里求学、生活,而且在毕业离开上海药物所16年后,从海外重新回到这里,筹建生物技术药物研发中心,利用企业和研发机构双平台,加速产学研转化,初步形成了以癌症治疗为主的生物技术药物研发管线。

创业,哪来的自信

2015年5月,上海正准备进入夏季,与4月多雨、6月闷热不同,在这一年中最佳的时节,每天都能感受到生机与活力。此时,王春河入选中国科学院“百人计划”,被曾经培养自己的上海药物研究所聘任为研究员、单克隆抗体药物研发课题组长。

“毕业至今十余年,和上海药物所一直保持着联系,现在有机会重回母校,也是真切希望自己多年的产业经验和学习经历,能够获得更多创造价值的空间。”谈到自己回到上海张江,在院领导支持下牵头建立成熟的杂交瘤、噬菌体展示、蛋白表达和抗体表征等抗体药物研发技术平台,王春河感慨良多。

1994年,王春河毕业于山东大学微生物学系,随后进入复旦大学遗传所研究生班学习分子生物学;1999年取得中科院上海药物研究所药理学博士学位,毕业后赴美国俄勒冈健康科学大学(OHSU)接受博士后培训,师从生物大分子药物研究的先驱Arthur Vandenbark教授。2009年初,王春河加入美国礼来制药公司的生物技术药物发现研究中心,历任资深科学家和咨询科学家,参与了公司的多个重磅抗体新药研发项目,负责抗体分子发现、优化和表征工作,其中IL-17中和抗体药物TaltzR已在美国和欧洲上市。

谈到国内肿瘤免疫治疗创新进程,深处热潮之中的王春河难掩激动,他坦言,想要在单药水平上打垮跨国药企赢得PD-1领域大获全胜,目标未免过于遥远,毕竟本土PD-1品种还没有上市产品,但这并不意味着本土药企在PD-1细分领域只能坐以待毙。

另一方面,选择从跨国药企走出来,回归科研,选择创业,的确需要勇气,而让他下定决心做出选择的自信来源于,看好中国生物医药产业的发展前景,尤其是在肿瘤免疫治疗领域亟待满足的巨大临床需求。

事实上,基于PD-1产品的特点,单药响应率仍然不是很高,ORR(客观响应率)在有些瘤肿中只有10%,平均下来也仅约为20%,有相当多的病人在单用PD-1免疫治疗的过程中并没有得到临床获益。无论是联合用药还是双特异性抗体,想方设法提高病人的ORR,短期内仍然是考验本土企业产业化能力的主要战略选项,这也决定了在未来竞争中能否最终保持一定程度的细分领域产品力和市占率。

双抗如何1+1>2

2017年8月,达石药业正式成立,作为中科院上海药物研究所科研成果转化的一个项目,企业于中国科学院药物创新研究院华南分院落户,致力于挖掘具有“孤儿药”潜力的药物,并将双特异性抗体作为公司聚焦的主打业务方向之一。

谈到创业,无论是在跨国药企任职,还是在研究院所做科研,压力显然无法相比较,纵然团队拥有“千人计划”“百人计划”牵头的国际化水平研发团队,面对极具市场潜力的研发方向,如何选择依然考验创始团队的集体智慧。

“双抗涉及到将两个大分子药物结合,我们团队在选择大分子药物时也不断在权衡,这个过程并不如想象中简单!双抗其中一头针对癌症靶向抗体分子,比如赫赛汀、爱必妥等,治疗表达靶点的实体瘤有效率很高,缺点是癌细胞突变比较快,突变后药物疗效会大大降低。”正因如此,王春河思考,如果将PD-1和肿瘤靶向抗体分子结合到一起做成双抗,即可通过双抗分子把靶癌症细胞与免疫杀伤细胞绑定在一起,1+1>2使T细胞对肿瘤细胞形成致命杀伤,核心的秘密武器在他的心中已然成型。

知易行难,创新药研发永远伴随着未知,绝不是一件简单的事情,既需要面对阶段性成功带来的喜悦,也必须承受失败时内心的挣扎。探索、挫折、再出发……科学发现的过程如此不断循环往复。

诺奖技术优化结构

毋庸置疑,双特异性抗体结构十分复杂,各种不同的架构很多,在搭建架构中需要考量多种因素,比如避开专利问题、亲和力、未知的同源二聚体、对称结构、低免疫原性等。不难预料,双抗研发首先需要面对抗体的结构构建挑战,亲和力降低、蛋白聚集、稳定性和表达量低是主要问题。

这个难题也第一时间摆在王春河牵头的研发团队面前。基于以往的经验和专利考虑,构建mAb-scFV类型的双抗,前端和后端的抗体选择应当明确,这需要严格的数据化功能鉴定。经过大量的早期研发工作,团队发现有的抗体无论放在双抗前端还是后端,功能鉴定都没有太大差别,而有的抗体却不适合放在后端,无法做成scFV,必须利用鼠源抗体进行筛选以获得适合构建双抗的分子。

然而,由于抗体结构既有恒定区,又有可变区,可变区又分为抗原结合区和骨架区,人和老鼠的骨架区存在差异,导致把鼠源抗体放入人体会存在较强的免疫原性,如何将筛选出的抗体人源化,就成为研发团队的迫切选择。

目前,产业界一般使用CDR/SDR grafting的方法对鼠源抗体人源化,但这种方法通常导致亲和力的显著降低。正在团队一筹莫展之际,王春河想到了噬菌体展示技术。

说起噬菌体展示技术,业界并不陌生,刚刚尘埃落定的2018年诺贝尔化学奖颁发给英国科学家Gregory Winter以及美国科学家George Smith,就是奖励他们在肽类和抗体的噬菌体展示技术领域做出的巨大成就。如今,这一技术已成为探测蛋白空间结构、探索受体与配体之间相互作用结合位点、寻找高亲和力和生物活性的配体分子的有利工具。

通过建立上述抗体CDR和骨架区突变的展示文库,将认为可能影响亲和力的基因位点通过文库放在噬菌体上面,即可挑选出具有更高亲和力突变体,随后将高亲和力突变体进行测序,就能获悉哪些突变和亲和力关系密切,从而人工构建高亲和力突变体。

“运用这一技术,虽然构建出的抗体亲和力得到了提高,但骨架变得不稳定,响应率反而下降了。”王春河回忆,当时在研究室里看到数据结果,心中难掩失落,因为这个问题十分棘手,如果抗体不稳定,可能根本过不了药物稳定性试验。即使过了稳定性试验,临床使用剂量也会非常高,这些因素都会直接影响产品商业化。

K药其实并不完美

抗体研究和产品优化没有终点,这不仅是技术选择,也是对研究者耐力和信心的考验。通过综合运用各种辅助技术,持续多次地对抗体分子进行优化,最终在保证响应率和抗体稳定性的同时,将具备高亲和力、不聚焦的抗体重新挑选出来。

“当看到筛选出的新抗体时,我们整个团队都有非常巨大的满足感,这就是创新药研发的乐趣所在。”说到这里,王春河特意放大了声音,“最后筛选得到的分子亲和力比鼠源分子完全高了一个数量级,而且在这个过程中,我们也发现K药其实并不完美,抗体筛选依然有优化的空间。”

众所周知,Keytruda是由荷兰Oss公司位于剑桥的Organon团队筛选,后随先灵葆雅一同并入默沙东。“我们看到Keytruda在60℃热处理后会产生聚集,说明这个抗体筛选做得也不是很好。创新药为了平衡效率和风险,研发也不会很完美,所以Keytruda才会做成干粉,注射之前用缓冲液溶解,印证了它本身并非特别稳定,这也为以后的新药提供了改进和超越的机会。”

随着双抗研发工作不断推进,王春河对研究过程也有了更多体会,他总结,想要做出一个抗体分子真的需要花费很多时间、精力和金钱,相当不容易。“不是每一个抗体都能够用来做双抗,有的抗体适合,有的抗体不适合。另外,CDR Grafting用来人源化不是很理想,即使经过亲和力重塑也会有一些问题,而噬菌体展示技术则是一个更好的方法;在研究和评价抗体功能时,需要注意全面指标,否则很可能因为只关注个别指标而掉入陷阱。”

显然,构建抗体、筛选抗体只是一个开始。当年,Medarex团队筛选到Opdivo(MDX-1106)这一抗体仅仅用了1年多,但是建立评价抗体功能的方法体系花了2年,临床试验更是花了8年……对于中国所有的抗体生物药研发企业,尤其是免疫治疗双特异性抗体,“路漫漫其修远兮”。


记者手记

国际上最领先的两款PD-1产品Opdivo和Keytruda相继在国内上市,而恒瑞、君实、信达、百济神州等一大批国内创新药企也即将获批新产品,未来细分领域的激烈市场竞争,让越来越多的产业界人士看到:无论是Me-better或Best-in-class,单药研发固然重要,但若要在肿瘤免疫治疗领域脱颖而出,联合用药、双特异性抗体的多元化策略更值得重视。显然,具体应用场景中的潜在机会已经引起了初创型研发企业的集中聚焦,时代正在选择他们。


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