梳理FDA警告信涉及主要缺陷项

药品合规性难点释疑

据有关机构统计，从2013年至2018年一季度，美国FDA共发出233封与药品GMP相关的警告信（不包括与药房配药相关的）。前十大缺陷项分别为调查不彻底、工艺规程和验证、计算机权限、实验数据完整性、QC控制规程、放行检验、无菌工艺、质量部门权限、稳定性方案和原辅料鉴别。

值得关注的是，数据可靠性相关的引述最多的两项211.68(b) 计算机权限管理和211.194(a)实验室数据完整性的缺陷在2017年第三季度开始有所退潮，而211.100(a)工艺规程和验证、211.166(a)稳定性方案和211.84(d)(1)&(2)原辅料鉴别方面的缺陷则明显上升。

客观审视数据可靠性问题

中国企业方面，近年数据可靠性的相关缺陷变少。这一方面与企业大幅度增加设备投入有关；另一方面，更重要的是与国内药品监管部门的严厉监管、企业数据可靠性意识大幅度提高有关。从某种角度讲，中国药品监管部门在数据可靠性上的要求比欧美有过之而无不及，且不说所有HPLC、GC、IR、TOC、UV等仪器都强制要求具备审计追踪功能，现场检查还经常要求查发票等原始凭证。

而谈及产品的检验放行，本土企业还有许多需要改进的地方。欧美方面认为，放行检测是放行的重要依据，不能有任何差错。我国的观点是，工艺验证、方法学验证等更重要，如果工艺本身不够合理，检验方法本身不够科学，放行检验的作用就要打折扣。笔者个人认为，两者都不能偏废。

尽管数据可靠性方面的缺陷有所减少，但今后相当长的时间内，数据可靠性依然是警告信中GMP缺陷的主要来源之一，不能掉以轻心。

从某个角度讲，数据可靠性是GXP的基础，数据可靠性一旦存疑，往往就是重大缺陷。近期FDA合规办公室下的生产质量办公室（OMQ）代理主任表示，2015 年1月到2018年 7月，OMQ 向药品生产商签发的警告信中有40%涉及数据可靠性问题。另有分析发现，FDA于2012年10月至2018年7月间发布了111封关于数据可靠性的警告信，其中65封来源于QC，30封既涉及QC也涉及生产，专门生产领域的仅16封。

笔者认为，以上数据并不意味着实验室的数据可靠性问题更多，而是因为实验室的设备有更多的电子数据容易查出来，生产领域更多的是纸质记录，相对来说不容易检索、查阅，国内GMP检查生产、仓储领域的数据可靠性缺陷比例目前也没有更多的统计报告查证。当然，国内会检查发票、考勤、录影等信息，欧美检查官也有查录影和考勤的要求。有报道称，FDA检查官在某企业进厂的时候查门卫室监控录像再比较批生产记录，就曾直接找出了记录造假问题。鉴于此，相关企业最好的办法就是怎么做、怎么写，从软硬件上特别是从文化上，让所有员工都意识到数据可靠性的重要性。FDA提示，如果没有正确的思维方式来做出正确的决定，就会出现数据可靠性问题。

关注主要缺陷项

此外，“调查不彻底”之所以会成为FDA警告信的主要缺陷，反映了质量管理的本质。

正如ICH Q10所言，质量管理的两大工具是质量风险管理和知识管理。个人认为，风险识别、评价、控制、沟通都需要知识支撑，具有足够的产品知识和工艺知识，才能确保产品质量。而受各种条件限制，企业知识都是有限的，有不断更新、不断提高的过程，质量也有不断上升的过程。虽然任何企业都有存在调查不彻底的可能，但知识局限不能作为一家企业、一个团队未能充分利用OOS、偏差等调查的机会改善管理过程和/或提高技术、积累知识的借口。曾有一家本土药企收到来自FDA的警告信，表示审查OOS调查发现缺乏足够的调查程序，并且没有科学的理由证明OOS结果无效而重新进样，以新的合格结果否定OOS结果，就是例证之一。

药品的基本质量属性是安全性和有效性，安全性和有效性的基础是物质基础的一致性，如果药品的化学属性、物理属性、微生物学属性和纯度等不一致，安全性和有效性就很难保持一致。

所谓“物质基础的一致性”，个人理解为，在空间上，批与批之间、同一批产品之内要一致；在时间上，是在规定的有效期/复验期内，产品质量不会发生显著性变化。某药企无清洁验证研究以证明对非专用生产设备的清洗过程足以防止API之间的潜在交叉污染，就是没法确保商业生产批与临床试验批的批间一致性，商业生产批可能会受到共线生产品种的污染。同样，该企业没有稳定性数据支持API的复验期，也等同于没有提供证据证明复验期内产品质量的一致性。

虽然各国药品监管部门的关注点会稍有不同，各国监管在不同时期的关注重点也有所差异，但合规的路径只有一条，那就是按规矩办事，不断积累知识并做分享，不断提高产品质量。

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