CAR-T和PD-1抑制剂是过去10年新药行业最重要的两个技术进展，尽管威力巨大却也各有各的缺点。

CAR-T目前只上市两个血液肿瘤产品，在实体瘤只是偶有成功报道（如前年针对IL13R的脑瘤CAR-T），尚无大规模有效的实体瘤CAR-T疗法。一个主要原因是肿瘤TME的免疫抑制环境，除了免疫抑制细胞如TAM和Treg外，也有细胞因子介导的免疫抑制如PD-L1。

PD-1抗体虽然适应症宽很多但多数肿瘤应答率在20%左右，一个重要因素是肿瘤TME里面缺少肿瘤特异T细胞。

CAR-T需要在TME中对抗免疫抑制，而PD-1需要在TME中有足够的肿瘤特异T细胞。由此，是否有技术能设计成一石二鸟地解决这两个疗法面临的主要问题呢？

研发进行时

最近，Sloan的一个科研小组在《自然生物技术》发表一项联合CAR-T和PD-1抑制剂的研究结果。该研究发明一种能表达小鼠和人PD-L1抗体片段的CAR-T，分别针对两种肿瘤抗原（淋巴瘤的CD19、卵巢癌的MUC16）。该研究在同种、异种两类小鼠模型中显示这种PD-1/CAR-T一体疗法比CAR-T与PD-1抗体复方效果一样或者更好。

CAR-T因为表达肿瘤抗原所以可以在肿瘤组织富集、分泌PD-1抗体，该研究显示，分泌的PD-1抗体片段不仅可以保护这些CAR-T，也可以保护肿瘤组织内其它T细胞，但基本不会逃逸到血液中。而CAR-T因为有了PD-1抗体保护也寿命更长，能更有效地对抗TME的免疫抑制。

这个技术既可看作CAR-T随身带了PD-1抗体作为保镖，也可看作PD-1抗体配备了靶向递送的CAR-T运输车。在体外与肿瘤细胞共培养实验中表达PD-1抗体的CAR-T杀伤力更强，分泌的抗体片段可以与旁观表达PD-L1的T细胞结合。在体内试验中，与PD-1抗体、CAR-T比较，这个表达PD-1抗体片段的CAR-T在不同肿瘤模型显示更大生存优势，即使与二者的复方组合比也至少疗效等同，在部分模型显示优势。体内实验中这类CAR-T分泌的PD-1抗体片段也保护旁观T细胞。

虽然分泌的PD-1抗体可以在肿瘤组织内部活动并与CAR-T以外的T细胞表面PD-1结合，但该研究利用荧光标记检测技术发现极少有抗体片段进入血液循环，所以与系统给药的PD-1抗体比可能全身毒性更低。

待解难题

不过，该研究虽然测定了这些抗体片段的结合力，但没有公布CAR-T分泌的PD-1抗体片段在肿瘤组织的药物浓度，所以PK/PD有点疑问。但是注射CAR-T的小鼠对另一种不相干恶黑肿瘤（B16F10）也有杀伤作用，说明分泌的PD-1抗体片段确实达到了治疗浓度。另外，血液中没有检测到抗体片段不知是否与该抗体片段稳定性有关，因为其半衰期也没有公布。

此外，文章最后提及，这个技术可以用在其它免疫疗法如LAG-3、TIM-3、CTLA-4上，不知是否会对以后的专利申请有影响？以前曾发生过某种结构改造可以提高活性，结果后来成药后又有这种发明是否缺乏创造性的争议。

这些研究结果如能在人体重复，将是重要进展。靶向递送抗癌药物虽然是个热门研究领域，但真正能显示在肿瘤组织富集的递送系统十分有限。药物即使真正递送到肿瘤组织也会逃逸到外周，但这个研究显示这种外逃至少对PD-1抗体片段很不显著。CAR-T进入实体瘤还有脱组织毒性这个大问题，但如果解除免疫抑制能令部分实体瘤适合CAR-T治疗也是重大进展。

其实，这个设计令PD-1、CAR-T这两个重要技术取长补短，即使只有部分能在临床重复也是不错的技术。

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