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注射剂一致性评价加速 药物研究考验基本功

发布时间:2018-11-21 15:14:15作者:本报记者 张蓝飞来源:医药经济报

仿制药一致性评价全面深化推进,“289品种”进入倒计时。截至2018年7月31日,“289品种”已有13个通过评价,36个品种正在申请评价。不仅如此,新4类仿制药标准申报品种、注射剂品种等一致性评价开始愈发受到市场聚焦。

2017年12月22日,原CFDA发布《已上市化学仿制药(注射剂)一致性评价技术要求(征求意见稿)》;今年7月6日,全国药品监管工作座谈会上提出启动药品注射剂再评价工作……不难看出,注射剂品种的安全性、有效性、质量可控性,已经得到监管部门高度重视。

国际化药企抢先机

我国注射剂产业发展迅速,在终端市场份额占比超过五成,西药领域的注射剂临床使用比例甚至超过七成。正因为广范围覆盖多个治疗场景,注射剂仿制药一致性评价一旦占据先机,势必引发市场格局革命性重构。

细分领域的产业革命虽然短期内会给中小型医药企业带来负面效应,但长期来看,对于大型药企尤其是国际化药企利好突出。业内普遍认为,参照口服固体制剂一致性评价的经验,国际化进程较快的本土药企部分注射剂已经获得美国FDA或欧盟等批准,这些海外获批的高品质产品转报国内,将加速中国注射剂一致性评价报批审核进程。

国际化的监管和市场接轨,对国内制药工业影响深远。从药品质量角度,注射剂一致性评意味着质量升级,力求避免产品中细菌内毒素、不溶性微粒、金属元素在体内蓄积所带来的长期潜在危害,其评价的门槛和难度高于口服。

前FDA仿制药办公室审评专家、WhiteOak公司创始人赵孝斌认为,小分子的结构往往比较明确,工艺比较确定,生产表征和稳定方面都更容易控制,大分子相对而言生产工艺复杂、不稳定,而且有异质性。“注射剂一致性评价的难点在于可能原料药比较复杂,也可能制剂比较复杂,还可能原料药和制剂都复杂。”

尽管大部分注射剂的一致性评价不涉及临床BE,但注射剂一致性评价所带来的去产能和集中度提升,或将比口服制剂更加猛烈。另外,对于注射剂的一致性评价工作,国家尚未像口服制剂那样明确时间表,也没有发布具体针对前3家通过评价的企业可能给予怎样的激励政策,但国内已有少数制药企业抢跑。

截至目前,恒瑞医药、齐鲁制药、四川汇宇、深圳天道、海南双成、江苏迪赛诺等企业多个品种启动布局注射剂一致性评价,十分明显,这些企业多为国际化较好的企业,注射用培美曲塞二钠、注射用奥沙利铂、注射用头孢曲松钠、依诺肝素钠、注射用盐酸吉西他滨等品种都是热门大品种。

制剂处方关注辅料

安全性、药学一致性是普通注射剂一致性评价过程中需要面对的普遍问题,而对于特殊的复杂注射剂,疗效一致性问题就更加需要考虑,这需要对原研参比制剂的处方和工艺进行全面的系统研究。

按照《征求意见稿》要求,注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同,但同时政策也给出了余地,允许与参比制剂中抑菌剂、缓冲剂(含常规的pH调节剂)或抗氧剂不同的处方,并证明产品的安全性和有效性。这在一定程度上体现了监管部门灵活的科学审评思路,也给仿制药开发绕过原研专利提供了一个方向,即只要证明处方安全和有效,处方不同也可以接受。

值得注意的是,中国作为原料药大国,国产API具备保证疗效的水平,但辅料方面由于长期以来未受到足够的重视,质量仍然存在一定程度的短板。辅料是药学等效的基石,全新的政策环境,辅料生产工艺、质量、名称、标准要求等必须满足生产要求或药典规定,否则需按照新辅料进行研究。

对于注射用辅料的研究和标准,《中国药典》正逐渐加大收载和提升标准,2015版药典收录了23个注射用辅料,辅料与注射剂的安全相关性关注上升到极高水平。中国药科大学药剂学教授涂家生表示,注射剂辅料选择较为复杂,天然来源较多,规格和质量标准多样,做好注射剂一致性评价必须选好和用对辅料。“在注射剂配制过程中会有诸多辅料添加其中,核心目的是为了满足溶解需要和稳定需要,这直接影响注射剂药物的成药性。”

然而,除了2015版药典收录的供注射用辅料外,其他众多的缓冲剂、抗氧剂、渗透压调节剂、螯合剂等依然缺乏明确的药典标准,这需要企业结合自身产品特点制定内控标准,尤其是针对重金属限度、微生物、内毒素等,必须给出比药用级别更为严格的可参考控制限度。

此外,中国已经加入ICH,监管政策正在不断靠拢国际标准,对于一些不甚明确的环节,企业也可以结合国际经验和本地政策综合考量。业内专家建议,辅料的浓度或用量问题应符合FDA IID数据库限度要求或提供充分依据,如果超量必须提供完整的安全性数据;过量投料问题可以参照ICH Q8要求,原则上不希望注射剂过量投料,但在装量上可参照中国药典的要求有一定过量。


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