CAR-T小车开进实体瘤，卡在哪？

最近几年，CAR-T在血液肿瘤进展飞速，完成了从设计、研发到生产、销售的全部过程。随着Kymriah、Yescarta的先后上市，Kite、Juno先后以百亿美元被收购，基于BCMA的多发性骨髓瘤CAR-T风起云涌，Allogen的高调上市，CAR-T进入实体瘤的时机似乎已经成熟。

但是，CAR-T进入实体瘤难度非常大。

高额并购意在实体瘤

CAR-T与其它抗癌疗法的处境类似，肿瘤的复杂性还是在对抗中占有明显优势，CAR-T先驱Carl June把CD19 CAR-T药物的成功称作“意外事件”。CD19只在B细胞表达，而B细胞被清除虽然也是很严重的副作用，但可以用输入免疫球蛋白基本解决，常见的细胞因子风暴也幸运地及时找到了解决办法。

即便如此，Kymriah、Yescarta两药上市一年销售总和也才2.5亿美元。因为适用人群很小，仍有很多患者因价格或身体条件无法使用，耐药也比较严重。

而新基和吉利德分别高价收购Kite、Juno，显然不是为了末线急性淋巴细胞白血病（ALL）这样一个小市场，而是为了进入更大的实体瘤市场。

选择性欠佳是最大难题

CAR-T本质上是靶向细胞毒药物，所以和其它杀伤性疗法一样。最根本的障碍是，99%以上肿瘤组织需要被清除，而99%的正常组织需要被保留，这是个十分困难的任务。而实体瘤肿瘤微环境的免疫抑制（包括T细胞进入、增殖和功能抑制）、选择压力下的抗原逃逸等障碍，对CAR-T选择性的要求更加严格。

已经尝试过的实体瘤抗原如HER2、CAIX、CEACAM5等，要么毒性太大，要么疗效太轻微，从不同方面反映实体瘤CAR-T选择性欠佳的难题。高度特异肿瘤表面特异抗原（CAR-T因没有TCR结构所以无法识别细胞内肿瘤新抗原）原则上可以有足够选择性，但这类抗原十分罕见。由此，高选择性不容易在临床前有效鉴定，而若安全性都需要进入临床鉴定，则效率太低。关键组织有少量表达即可产生严重毒性，如果仅靠这个策略，开发风险太高、难以持续。

其它提高选择性的策略包括多抗原识别，这类似增加密码的复杂程度，降低了脱肿瘤毒性几率。

今年ASH年会上，贝勒医学院公布一个靶向5个抗原的CAR-T疗法。还有一个策略是组织特异抗原诱导肿瘤抗原识别CAR表达，增加组织特异性（如synNotch系统）。靶向递送CAR-T的纳米仪器也可能带来一定选择性，但这类技术目前还在临床前研究阶段。

现在，体外基因编辑技术可通过敲除各种基因改善CAR-T药物进入肿瘤微环境、在TME生存扩增、对抗其它免疫抑制等。也可以通过表达促进T细胞增殖、功能的细胞因子或检查点抑制剂增加CAR-T火力，但这些技术对选择性帮助有限。

如果选择性短时间内无法改进，现在各种分子刹车技术（如Bellicum的iMC技术）可以规避一定的风险。

机制研究短板是长期限制

CAR-T最终在实体瘤可持续产生利润，需要疗效显著优于其它疗法，尤其是应答持久性。并且安全性要达到在医院外使用水平，最终需要使用异体CAR-T，这两点也是控制成本的必要手段。这类疗法因生产、配送成本已经很高，如果不控制支持体系成本，就更难以获得支付部门接受。疗效价值再高也需要在支付系统的承受范围内。

解决这些技术难题显然非一日之功，除了开发上述提高选择性的各种技术之外，对CAR-T杀伤肿瘤机理更详细的研究，对这个领域的长期发展更为关键。如有哪些基因变异肿瘤细胞？哪类TME对CAR-T更敏感？杀伤动力学或杀伤武器选择性是否可通过TME特殊环境调节？这些细节对CAR-T的持续发展很关键。如此大量投入，只靠CD19和BCMA肿瘤收回成本还比较困难。

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